평가배경 및 목적

출혈시간(Bleeding Time) 검사는 혈소판과 혈관벽 사이의 상호작용을 보는 것으로 지혈과정 중 혈관수축 및 혈소판의 부착과 응집에 의한 일차지혈과정을 반영하는 검사이다. 혈관과 혈소판의 수, 혈소판의 기능이 출혈시간에 영향을 미치며, 출혈시간이 연장된 경우에 출혈시간만으로는 이들 중 어느 것에 문제가 있는지를 판별할 수 없다는 한계가 있다. 또한 출혈시간은 재현성이 낮고 검사의 표준화가 어렵다는 점과 침습적 방법을 사용해야 하는 것 대비 출혈위험을 평가하기에는 낮은 진단정확도 등 임상적 이득이 적다는 지적이 많다. 이를 배경으로 진단검사의학 전문가들은 해당검사항목을 의료현장에서 사용되는 검사항목으로 저가치 혹은 쇠퇴기술에 해당하는 항목으로 판단하여 의료기술재평가의 주제로 제안하였다. 따라서 본 평가는 의료기술 재평가사업의 일환으로 출혈질환 선별목적 및 수술 전 출혈위험 평가를 위한 출혈시간 검사에 임상적 안전성 및 유효성에 대한 의과학적 근거를 평가하고자 하였다.

위원회 운영

진단검사의학과, 혈액종양내과, 소아청소년과, 근거기반의학 전문가 총 7인으로 구성된 소위원회는 2020년 8월 12일부터 2020년 10월 23일까지 3개월간 총 4차례 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 2020년 제11차 의료기술재평가위원회(2020.11.13.)에서 소위원회의 안전성 및 유효성 평가결과에 대해 최종 심의하였다.

평가방법

출혈질환 선별 및 수술 전 출혈위험 평가 대상 환자에서 출혈시간 검사에 대한 안전성 및 유효성에 대해 체계적 문헌고찰을 수행하여, 관련 세부수행방법 등 모든 평가방법은 “출혈시간 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다.

체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 사전에 결정된 문헌선택 및 배제기준에 따라 2명의 검토자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우에는 소위원회 논의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 QUADAS-Ⅱ를 사용하여 평가하였으며, 최종 선택된 문헌을 대상으로 2명의 검토자가 독립적으로 평가를 실시하였으며, 의견이 일치되지 않는 경우 전체 소위원회 논의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 자료분석은 정량적 분석과 정성적 분석을 적용하였다. 재평가위원회에서는 소위원회에서 수행된 평가결과를 토대로 권고등급을 결정하였다.

평가 결과

본 평가에서 출혈검사의 안전성 및 유효성 재평가를 위해 시행한 체계적 문헌고찰에서 출혈성 질환의 선별검사 혹은 수술 전 출혈 위험평가를 위해 출혈시간을 보고한 문헌 20편을 검토하였다.

출혈시간 검사는 피하혈관에 인위적으로 상처를 낸 후 출혈이 멈출 때까지 시간을 측정하는 검사법으로 검사로 인한 출혈, 흉터 등을 유발할 수 있는 침습적인 검사로 안전성에 대한 우려가 지적되었지만 관련 안전성 지표들을 보고한 문헌은 없었다.

출혈질환 선별검사목적으로 출혈시간의 유효성을 보고한 4편의 문헌을 정량적으로 합성한 결과 출혈시간 SROC의 AUC는 0.50이었으며, 통합민감도는 0.34(95% CI 0.24-0.46), 통합특이도는 0.85(95% CI 0.69-0.93)이었다. 이를 바탕으로 계산 통합양성우도비는 2.26(95% CI 1.17-4.35), 통합음성우도비 0.78(95% CI 0.67-0.89), 통합진단교차비는 2.92(95% CI 0.69-6.20)이었다. 출혈성 질환을 선별하는 목적으로 시행된 출혈시간검사의 진단정확도는 비교검사 PFA-100에 비해 민감도가 매우 낮은 수준이었다. 또한 PFA-100 이외, 출혈점수, 혈소판 수, aPTT, Haemostasis Time, Filter Bleeding Time, vWF assay등 여러 비교검사와 출혈시간간의 상관관계를 보고한 연구들을 검토하였으나 그 상관관계가 연구별, 검사방법별, 질환별 등 일관적이지 않았다.

수술 전 출혈 위험평가 목적의 출혈시간의 진단정확도를 평가한 1편의 연구에서 보고된 출혈시간의 민감도는 0.11로 매우 낮았으며 또한 수술 전 출혈시간 검사결과와 수술 중 출혈량과의 관련성을 살펴본 2편의 연구에서는 통계적으로 유의한 관련이 없었다.

결론 및 제언

출혈시간 소위원회에서는 본 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 출혈시간은 2019년 기준 국내 의료현장에서 60만 건 수준으로 건강보험 청구건이 지속되고 있다. 출혈시간은 낮은 진단정확도, 검사 표준화의 어려움 등 검사법 자체의 한계뿐만 아니라 검사로 인한 환자와 의료진의 스트레스 및 부담 등을 유발할 수 있는 제한점 역시 지적된다. 출혈위험을 평가하는 검사가 이미 다수 존재하는 현재 상황에서 소위원회는 검토된 문헌적 근거를 토대로 출혈시간은 출혈질환 선별검사 목적 및 수술 전 출혈위험 평가목적으로 유효하지 않은 기술로 판단하였다. 의료기술재평가위원회는 ‘출혈시간’에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.11.13.).

Background and Purpose of Assessment

The bleeding time assesses the interaction between platelets and blood vessel walls and reflects the primary hemostasis process caused by vasoconstriction and platelet adhesion and aggregation during the hemostasis process. The number of blood vessels, platelets, and platelet function affect the bleeding time. There is a limitation that it is impossible to determine which of these is the problem by the bleeding time alone when the bleeding time is prolonged. In addition, it is pointed out that the bleeding time has low reproducibility, the difficulty of standardizing the test, and the lack of clinical benefits such as low diagnostic accuracy to evaluate the bleeding risk compared to using an invasive method. Against this background, laboratory medicine experts judged this test item as an item corresponding to low value or obsolete technology used in the medical field and suggested it as the agenda of the health technology re-assessment. Therefore, as part of the health technology re-assessment project, this assessment was intended to evaluate the medical and scientific evidence for the clinical safety and effectiveness of the bleeding time for the purpose of screening for hemorrhagic disorders and pre-operative bleeding risk assessment.

Committee’s Operation

The subcommittee, which consists of a total of 7 experts from the Department of Laboratory Medicine, Department of Hematology-Oncology, Department of Pediatrics, and Department of Evidence-Based Medicine, evaluated the safety and effectiveness of the bleeding time based on the literature through the operation of the subcommittee four times in three months from August 12, 2020, to October 23, 2020. At the 11th Health Technology Reassessment Committee (2020.11.13.) in 2020, the conclusion of the subcommittee was finally reviewed.

Assessment Methods

A systematic review was conducted on the safety and effectiveness of the bleeding time in patients subject to hemorrhagic disorders screening and pre-operative bleeding risk assessment. All assessment methods, including detailed implementation methods, were finalized after discussion of the “bleeding time subcommittee” (hereinafter referred to as the 'subcommittee').

The systematic review was conducted in 3 overseas and 5 domestic databases based on key questions, and the literature selection process was performed independently by two reviewers according to predetermined literature inclusion and exclusion criteria. In case of disagreement, the final article was decided through subcommittee discussion. The risk of bias assessment on literature was evaluated using QUADAS-II, and two reviewers independently evaluated the finally selected literature. In case of disagreement, a consensus result was reached through the entire subcommittee discussion. For data analysis, quantitative and qualitative analyses were applied. The re-assessment committee decided the recommendation grade based on the assessment results conducted by the subcommittee.

Assessment Results

In this assessment, 20 original articles reporting the bleeding time were reviewed for screening tests for bleeding disorders or for preoperative bleeding risk assessment in a systematic review conducted to re-assess the safety and effectiveness of the bleeding time.

The bleeding time is a diagnostic test that measures the time until bleeding stops after artificially injuring a subcutaneous blood vessel. Safety concerns have been pointed out as an invasive test that can cause bleeding and scarring due to the test, but there has been no literature reporting related safety indicators.

As a result of quantitatively synthesizing four pieces of literature reporting the diagnostic accuracy of the bleeding time to screen for hemorrhagic disorders, the AUC of bleeding time SROC was 0.50, the combined sensitivity was 0.34 (95% CI 0.24-0.46), and the combined specificity was 0.85 ( 95% CI 0.69-0.93). Based on this calculation, the combined positive likelihood ratio was 2.26 (95% CI 1.17-4.35), the combined negative likelihood ratio 0.78 (95% CI 0.67-0.89), and the combined diagnosis odds ratio was 2.92 (95% CI 0.69-6.20). The diagnostic accuracy of the bleeding time performed to screen for bleeding disorders was at a very low level compared to the comparative test PFA-100. Studies that reported the correlation between the bleeding time and various comparative tests such as bleeding score, platelet count, aPTT, haemostasis time, filter bleeding time, and vWF assay were reviewed. However, the correlation was not consistent by study, test method, and disease.

In one study that evaluated diagnostic accuracy of the bleeding time for the purpose of pre-operative bleeding risk assessment, the bleeding time sensitivity was very low at 0.11. Also, there was no statistically significant relationship in two studies examining the relationship between pre-operative bleeding time results and intraoperative bleeding volume.

Conclusion and Suggestions

The bleeding time subcommittee made the following conclusions based on the assessment results. The bleeding time was 600,000 cases in domestic clinical fields as of 2019, and health insurance claims have been continuing. The bleeding time is not only limited by the diagnostic test itself, such as low diagnostic accuracy and difficulty in standardization of tests, but also limitations that can cause stress and burden on patients and medical staff due to the test limitation. In the current situation where many alternative tests to evaluate bleeding risk already exist, the subcommittee determined that bleeding time was an invalid test to screen hemorrhagic disorders and to assess preoperative bleeding risk based on the systematic review. The Health Technology Reassessment Committee deliberated on ‘Bleeding Time’ as follows based on the review results of the subcommittee (November 13, 2020).

The Health Technology Reassessment Committee does not recommend the bleeding time for the screening of hemorrhagic disorders and - assessment of preoperative bleeding risk (recommendation grade II). The reasons for the recommendation are as follows. The bleeding time test for the screening of hemorrhagic disorders and assessment of preoperative bleeding risk was considered invalid because of its lower sensitivity compared to alternative tests and lack of consistency with other tests to evaluate bleeding risk.

Keywords

Hemorrhagic Disorders, Bleeding Time

요약문 i

Ⅰ. 서론 1

  1. 평가배경 1

  2. 평가목적 15

Ⅱ. 평가 방법 16

  1. 체계적 문헌고찰 16

  2. 국내 사용량 분석 20

  3. 권고결정 20

  4. 소위원회 운영 20

Ⅲ. 평가결과 21

  1. 체계적 문헌고찰 21

    1.1 문헌선정 결과 21

    1.2 분석 결과 27

  2. 국내 사용량 41

    2.1 출혈시간(Bleeding Time) 건강보험 청구량 41

    2.2 응고기능검사 청구량 비교(2019년) 42

Ⅳ. 요약 및 결론 44

  1. 평가결과 요약 44

  2. 결론 45

Ⅴ. 참고문헌 46

Ⅵ. 부록 47