평가배경

차세대염기서열분석 기반 유전자 패널검사-고형암(유방암)[Next generation sequencing based gene panel tests-solid tumor (breast cancer)]은 비유전성 고형암 환자의 검체에서 핵산을 추출한 후 수십~수백 개의 유전자를 하나의 패널로 구성하여 증폭하고 이를 대규모 염기서열분석을 통해 다양한 체세포성 암 관련 유전자 돌연변이를 동시에 검출하는 검사로서, 치료약제 선택 및 치료반응성 예측 등의 목적으로 이용된다. 차세대염기서열분석(next generation sequencing, NGS) 기반 유전자 패널검사는 2017년 3월부터 조건부 선별급여 본인부담율 50%로 등재, 2019년 5월 암질환 급여기준 확대로 본인부담률 50%/90% 변경, 2023년 12월 본인부담률 50%/80%/90%로 변경되어 사용 중이다. 동 검사는 신의료기술평가 없이 급여화된 검사로, 수요조사를 통해 발굴된 안건이다. 

다양한 대체 의료기술이 존재하는 현시점에서 기존기술 대비 동 검사의 안전성 및 효과성 등에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024. 3. 8.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가의 목적은 유방암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사는 유전자 돌연변이를 추가검출하고, 약제 선별 등 치료방향을 결정하는 목적으로 사용 시 임상적 안전성 및 효과성 등에 대한 근거를 제공하기 위함이다. 

평가방법

차세대염기서열분석(NGS) 기반 유전자 패널검사-고형암(유방암)의 임상적 안전성 및 효과성 등을 평가하기 위해 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “NGS 기반 유전자 패널검사-고형암(폐암, 대장암, 유방암, 난소암) 공동 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 혈액종양내과 3인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 호흡기내과 1인, 외과(유방) 1인, 소화기내과 1인, 산부인과 1인, 근거기반의학 1인으로 구성하였다.

본 평가의 대상자는 유방암 환자이며, 참고표준 및 비교검사는 단일 유전자검사(중합효소연쇄반응, 염기서열분석, 동소교잡반응, 형광동소교잡반응, 면역조직화학검사 등)로 설정하였다. 결과변수로는 안전성 및 효과성을 확인하였으며, 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 검사실패율, 조직재생검율 지표로 설정하였고, 효과성은 추가검출률, 유전자별 약제선별, 치료반응(객관적 반응률, 질병조절률)으로 설정하였다. 

연구문헌은 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews- Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS) 데이터베이스에서 검색하였다(최종검색일: 2024. 5. 3.).

최종 선택연구는 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하였고, 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하여 의견이 불일치한 경우, 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였으며, 자료정리는 질적 검토를 적용하여 기술하였다.

또한 새로운 바이오마커가 지속적으로 등장함에 따라 항암치료 패러다임이 빠르게 변화하고 있어 관련 학회의 최신 가이드라인과 국내현황에 대해 검토하였다. 가이드라인은 국내 임상진료지침 정보센터(Korean Medical Guideline Information Center), 국제 진료지침 네트워크(Guideline International Network), 미국 종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network)에서 “breast cancer”, “NGS”, “next generation sequencing”, “multigene panel” 등 주요어를 조합하여 검색하였고, 관련 가이드라인을 활용하여 국내외 의료기술평가기관 및 전문학회, 국제기구에서 발간한 가이드라인을 수기 검색하였다(2024. 10. 14.). 또한, 국내현황은 국내 식품의약품안전처 의약품안전나라, 보건복지부, 건강보험심사평가원 누리집을 참고하여 정리하였고, 이후 소위원회에서 가이드라인 및 국내 현황조사 결과의 적절성을 확인하였다.

본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 결론을 결정하였다.

평가결과

문헌고찰 결과, 최종 선택연구는 9편(증례연구 8편, 증례보고 1편, 대상자 수 1,044명)이었다. 연구대상자는 대부분이 진행성, 전이성, 재발성 유방암이었으며 분자학적 아형의 분포는 상이하였다. 중재검사의 검체는 종양조직 8편, 종양조직/혈액이 1편이었으며, 패널 종류와 패널에 포함된 유전자수는 연구별로 상이하였다. 비교검사로는 종양 또는 혈액을 이용한 Sanger sequencing, real time-polymerase chain reaction (RT-PCR)이 확인되었다. 또한 평가에 포함된 가이드라인은 4편이었으며, 국내 현황조사 결과 유방암 관련 유전자 4종에 대한 표적치료제와 기존검사의 급여현황이 확인되었다.

안전성

동 검사 관련 부작용 및 이상반응 및 조직재생검률을 보고한 연구는 없었다. 검사실패(미검출)율은 증례연구 1편에서 보고하였고, BRCA 돌연변이 검출에서 Sanger sequencing (gBRCA) 대비 중재검사(tBRCA)의 실패율은 5.7%(2/35례)로 보고하였으며, 그 원인은 결과해석의 오류인 것으로 확인되었다.

효과성

유방암에서 기존 단일유전자검사 대비 중재검사의 표적유전자 돌연변이의 추가검출률(incremental detection rate, IDR)은 증례연구 3편에서 보고하였다. PIK3CA 돌연변이 검출 관련하여 2편 중 1편은 HR+/HER2- 유방암에서 RT-PCR 대비 중재검사의 IDR은 46.2%로 보고하였다. 나머지 1편에서는 Sanger sequencing을 두 차례 시행하였으며 1차 시행 대비 중재검사 IDR 10.9%, 2차 시행 대비 중재검사 IDR 5.5%로 보고하였고, Sanger sequencing 1차 시행 시 미검출된 3건의 경우 변이 호발부위(hotspots)의 엑손(exon) 9와 20의 낮은 변이 빈도를 원인으로 언급하였다. BRCA 돌연변이 검출 관련하여 1편에서 유방암(77명) 대상 Sanger sequencing (gBRCA) 대비 중재검사(tBRCA)의 IDR은 -5.71%로 보고하였다. 

유전자 돌연변이에 따른 약제선별 및 치료반응을 보고한 연구는 6편(증례연구 5편, 증례보고 1편)에서 확인되었다. 증례연구(전향) 2편 중 1편에서 진행성 유방암 대상 관련 변이 확인에 따른 임상시험 매칭은 14.3%(5/35명)이었으며, 이 중 BRCA2 등 변이 확인에 따른 임상시험 매칭은 8.5%(3/35명)이었고, 이후 임상시험에 매칭된 환자의 40%(2/5명)가 약물중재 후 다른 치료를 받지 않았다. 나머지 1편에서 전이성 유방암 대상 PIK3CA 변이 확인에 따른 PI3K 억제제 조합(combination with PI3Ki), PI3K 억제제 단독, AKTi 억제제 등으로 중재하는 임상시험 매칭은 전체 대상 6.4%(28/440명), 표적치료가 가능한 변이 환자 대상 13.8%(28/203명)로 확인되었고, 약물 최적반응(best response)는 안정병변(stable disease) 35.7%, 부분관해(partial response) 14.3%, 질병진행(progressive disease) 32.1%였고, 17.9%는 추적 실패하였다. 증례연구 3편 중 1편에서 침윤성 유방암 대상 BRCA 변이 4명, PIK3CA 변이 9명이 확인되어 7.2%(13/180명)가 동 검사의 이득이 있었고, 이 중 임상시험 등록이나 응급상황의 임상시험용의약품(emergency investigational new drug) 사용을 통한 표적치료 매칭은 5.6%(10/180명)였다. 다만 PIK3CA 변이 환자 중 33%(3/9명)는 동반진단검사를 추가 시행하고 표적치료를 받았다. 다른 1편에서 진행성 유방암 대상 BRCA 변이와 PIK3CA 변이가 확인 후 표적치료 매칭은 전체 대상 3.9%(5/127명)였고, 표적치료 가능한 변이 환자 대상 6.2%(5/81명)로 확인되었다. 나머지 1편에서는 전이성 유방암 대상 PIK3CA/PTEN 등의 변이 확인 후 관련 표적치료 매칭은 14.6%(7/48명)였다. 증례보고 1편에서는 악성 흉막삼출을 동반한 재발 및 전이성 유방암(1명)에서 BRCA2 변이가 확인되었고, Olaparib 표적치료로 매칭되었다. 치료 후 흉막삼출과 뼈/간 전이가 개선되었음을 보고하였다.

가이드라인 검토 결과, 진행성 유방암에서 종양 기반 NGS 검사는 생식세포 BRCA1/2 검사를 대체할 수 있다고 제시하였다. 또한 표적치료가 가능한 유전자변이율은 PIK3CA 30~40%, ESR1 30~40%, BRCA1/2 3~4%, PTEN 7%, AKT1 5%로, HR+/HER2- 유방암 대상 PIK3CA 변이 확인 시 Alpelisib + Fulvestrant 병용투여, 하나 이상의 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이를 보유한 경우 Capivasertib + Fulvestrant 병용투여를 2차 이상 후속치료로 권고하였다. 국내 현황조사 결과, 표적치료를 위한 생식세포 BRCA 검사의 급여기준은 가족력이 있거나 나이 제한 등으로 제한적으로 적용되었다. 최근 HR+/HER2- 유방암 중 약 50%를 차지하는 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 유방암에서 Fulvestrant와 병용요법으로 Capivasertib이 식약처 허가를 받았다.

결론 및 제언

의료기술재평가 소위원회는 현재의 문헌적 근거와 국내 임상상황 등을 종합적으로 고려하여 다음과 같이 제언하였다. 

NGS 기반 유전자 패널검사의 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 조직재생검률은 문헌에서 보고된 바 없고, 실패(미검출)율 5.7%(2/35례)는 종양검체의 품질저하 및 결과해석에서 발생할 수 있는 오류로 이는 임상적으로 수용 가능하다는 의견이었다. 또한 동 검사는 체외진단 검사로서 종양 및 혈액 채취과정 이외 인체에 직접적인 위해를 가하지 않고, 검체채취는 기존의 생검과 유사한 정도의 안전성이 있을 것으로 판단하였다. 실제 임상에서도 품질관리(quality control)가 되지 않은 검체는 동 검사에 부적합한 것으로 간주하고 검사에서 제외하고 있으므로 종양내 이질성(종양순도) 및 선행치료 여부를 충분히 고려하고 검체를 채취할 시 안전한 기술로 판단하였다.

효과성은 치료 가능한 표적유전자 돌연변이(PIK3CA, BRCA) 검출에 있어 동 검사의 추가검출률은 -5.7~46.2%로 기존 단일 유전자검사 대비 유사하거나 높은 수준으로 추가적 이득이 확인되며, 유전자별 표적치료제 선별에 있어 치료 가능한 표적 변이 대상자 또는 전체 대상자의 10% 내외로 표적치료를 매칭하여 일부 개선된 치료반응을 보고하고 있는 점에서 동 검사는 임상적 유용성이 있다는 의견이었다. 그러나 대부분의 연구가 동일집단내 비교결과를 제시한 증례연구로 근거의 수준이 높지 않은 점을 고려했을 때, 소위원회는 진행성 유방암 환자에서 NGS 유전자 패널검사 적용 후 해당 유전자 변이를 표적으로 하는 치료제의 효과성에 대한 문헌적 근거가 아직은 충분하지 않다고 판단하였다. 

가이드라인 및 국내현황 조사 결과와 관련하여 현재 공신력 있는 가이드라인에서 진행성 유방암 대상 종양 기반 NGS 검사는 생식세포 BRCA1/2 검사를 대체할 수 있고, 특히 전체 유방암의 70%를 차지하는 HR+/HER2- 환자에서 동 검사 수행을 권고하고 있으며, 표준치료로 권고하고 있는 2차 치료제(Capivasertib)가 최근 식약처 허가를 받은 현 상황들을 종합적으로 고려할 때, 진행성 유방암에서 동 검사는 PIK3CA/AKT1/PTEN 등의 치료 가능한 유전자 돌연변이를 확인하고 약제선별 등 치료방향을 결정하는데 임상적으로 활용될 수 있다고 판단하였다. 

2024년 제11차 의료기술재평가위원회(2024. 11. 8.)는 “NGS 기반 유전자 패널검사-고형암(유방암)”에 대해 공동 소위원회에서 제시한 결론 및 분과위원회 의견을 검토하여 원안대로 결정하였다.

주요어

유방암, 차세대염기서열분석, 유전자 패널검사, 안전성, 효과성  

Breast cancer, Next generation sequencing, Gene panel test, Safety, Effectiveness

※ 최종 보고서는 2025년 3월 한국보건의료연구원 홈페이지에서 공개 예정