평가배경 

차세대염기서열분석 기반 유전자 패널검사-고형암(대장암)[Next generation sequencing based gene panel tests-solid tumor (Colorectal cancer)]은 비유전성 고형암 환자의 검체에서 핵산을 추출한 후 수십~수백 개의 유전자를 하나의 패널로 구성하여 증폭하고 이를 대규모 염기서열분석을 통해 다양한 체세포성 암 관련 유전자 돌연변이를 동시에 검출하는 검사로서, 치료약제 선택 및 치료반응성 예측 등의 목적으로 이용된다. 차세대염기서열분석(Next generation sequencing, NGS) 기반 유전자 패널검사는 2017년 3월부터 조건부 선별급여 본인부담율 50%로 등재, 2019년 5월 암질환 급여기준 확대로 본인부담률 50%/90% 변경, 2023년 12월 본인부담률 50%/80%/90%로 변경되어 사용 중이다. 동 기술은 신의료기술평가 없이 급여화된 검사로, 수요조사를 통해 발굴된 안건이다. 

현 시점에서 동 기술의 안전성 및 효과성 등에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024. 3. 8.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가의 목적은 NGS 기반 유전자 패널검사는 대장암 환자에서 약제 선별 등 치료방향을 결정하는데 임상적 안전성, 효과성, 경제성 및 그 외 임상적으로 유용한지에 대한 근거를 제공하기 위함이다.

평가방법

차세대염기서열분석(NGS) 기반 유전자 패널검사-고형암(대장암)에 대한 임상적 안전성, 효과성 등의 평가를 위해 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “NGS 기반 유전자 패널검사(Gene panel tests)-고형암(폐암, 대장암, 유방암, 난소암) 공동 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 혈액종양내과 3인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 호흡기내과 1인, 외과(유방) 1인, 소화기내과 1인, 산부인과 1인, 근거기반의학 1인으로 구성하였다. 

본 평가의 대상자는 폐암 환자이며, 참고표준 및 비교검사는 단일 유전자검사(중합효소연쇄반응, 염기서열분석, 동소교잡반응, 형광동소교잡반응, 면역조직화학검사 등)로 설정하였다. 결과변수로는 안전성, 효과성, 경제성 등을 확인하였으며, 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 검사실패율, 조직재생검율을 지표로 설정하였고, 효과성은 유전자별 약제선별, 치료반응(객관적 반응율, 질병조절률)을 지표로 설정하였다. 

연구문헌은 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS) 데이터베이스에서 검색하였다(최종검색일 2024. 5. 3.). 

최종 선택연구는 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하였고 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하여 의견이 불일치한 경우, 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였으며, 자료정리는 질적 검토를 적용하여 기술하였다.

새로운 바이오마커가 지속적으로 등장함에 따라 항암치료의 패러다임이 빠르게 변화하고 있어 관련 학회의 최신 가이드라인과 국내외 현황에 대해 검토하였다. 

미국 공적 의료보험 및 의료급여서비스제도를 중심으로 NGS 유전자 검사의 임상사용에 대한 기준을 살펴보고자 Medicare coverage database (MCD) 웹사이트를 확인하였으며, 가이드라인은 국내 임상진료지침 정보센터(Korean Medical Guideline Information Center), 국제 진료지침 네트워크(Guideline International Network), 미국 종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network)에서 “NGS”, “next generation sequencing”, “Lung cancer” 등 주요어를 조합하여 검색하였고, 관련 가이드라인을 활용하여 국내외 의료기술평가기관 및 전문학회, 국제기구에서 발간한 가이드라인을 수기 검색하였다(2024. 10. 14.). 이에 2024년에 개정된 최신 임상진료지침을 정리하였고 국내 현황조사는 국내 식품의약품안전처 의약품안전나라, 보건복지부, 건강보험심사평가원 누리집 등을 참고하여 정리하였다. 이후 소위원회에서 가이드라인 및 국내외 현황조사에 대한 적절성을 확인하였다. 

본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 결론을 결정하였다.

평가결과

체계적 문헌고찰 결과, 최종 선택된 연구는 총 11편(대상자수 1,615명)으로 환자군 연구 6편과 경제성 평가연구 5편이었다. 연구대상자는 전이성 대장암 환자이었으며 중재검사는 종양조직을 기반으로 NGS 검사는 1편이었고 혈장이 1편, 종양 조직과 혈장을 모두 활용한 경우는 2편이었다. 또한, 최신 가이드라인 검토는 대한종양내과학회 및 대한병리학회, 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO), NCCN (National comprehensive cancer Network) 가이드라인, 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO)에서 개정한 4편이었고 국내 표적유전자 5종에 대한 표적치료제의 건강보험 등재현황을 확인하였다.

안전성

총 5편에서 검사 관련 부작용, 검사실패율, 재생검율, 검사오류로 인한 위해로 안전성을 확인하였다. 5편에서 불충분한 검체조직과 품질 부족, 분석과정의 실패 등으로 2~13.8%의 검사실패율을 보고하였다. 반면, 검사 관련 부작용과 검사오류로 인한 위해를 보고한 문헌은 없었다. 

효과성

총 6편에서 유전자 약제선별과 치료반응율을 지표로 효과성에 대한 문헌적 근거를 확인하였다. 전이성 대장암 환자에서 NGS 검사를 통해 RAS, BRAF 유전자 변이를 확인하고 표적치료제의 임상적용 사례를 보고하였으며, 3편에서 표적치료제의 질병조절율은 33.3~44.4%로 보고하였다. 

경제성

비용효과성을 보고한 문헌은 한 편도 없었으며, 비용추계 및 재정영향을 연구한 5편 중 1편에서 미국의 사적 건강보험지불자 관점에서 NGS 유전자 패널검사 비용과 건강보험료 보장에 대한 영향을 평가한 결과, NGS 유전자 패널검사를 시행하지 않은 환자에 비해 암 치료비의 차이는 크지 않았다고 제시하였다.

그외 임상적 유용성

국내외 임상진료지침에서는 진행성 대장암에서 KRAS/NRAS 및 BRAF 유전자 변이에 대한 누적 유병율이 50% 내외로 추정되고 NTRK와 RET 융합 등 치료 가능한 유전적 변형의 동반 포착이 가능하며, 종양 유전자상태, 현미부수체 불안정성(Microsatellite instable, MSI), 불일치 복구(mismatch repair, MMR) 등의 유전자 변이정보까지 확인이 가능하였다. 이에 기존 단일검사법에 비용이 추가되지 않는다면 일상 진료환경에서 NGS 검사를 권고하였다. 또한, 국내외 임상진료지침에서 암종을 불문한 고형암에서 5종(NTRK, RET, BRAF, MSI, TMB) 유전자 변이도 NGS 검사를 권고하였다(Mosele et al,, 2024, Kim et al., 2024). 

진행성, 전이성 대장암에서 표적유전자 5종(BRAF, KRAS, NRAS, NTRK, MSI)에 대한 기 등재된 표적치료제와 유전자검사법의 현황을 확인한 결과, EGFR 변이가 있고 RAS 정상형인 환자의 고식적 요법을 위해 급여적용이 가능한 1차 표적치료제는 1종이었고 2차 표적치료제는 1종이었다. 또한, NTRK 융합과 관련된 1차 이상 표적치료제는 2종, BRAF 돌연변이와 관계된 2차 표적치료제는 1종으로 확인되었다. 그 밖에 현미부수체 불안정성(MSI)이 높은 환자에게 적용이 가능한 표적치료제(3종)는 식품의약품안전처의 품목허가와 사용승인을 받았으나 건강보험 약제급여목록 및 암질환 사용약제에서는 확인되지 않았다.

우리나라 건강보험에 등재된 표적치료제와 유전자검사법 현황을 바탕으로 NGS 검사의 임상적 위치와 유용성은 국소 진행성 혹은 전이성 대장암 환자에서 고식적 요법의 1차 표적치료제 사용을 위해 유전자 3종(EGFR, NTRK, KRAS/NRAS) 변이에 대한 동시검출과 NTRK 유전자는 기 등재된 단일 유전자검사가 없어 동 검사가 필요할 수 있었다. 그러나, 기 등재된 표적치료제의 적용을 위해 NTRK 유전자유병율은 1% 이내로 낮으며, EGFR 변이와 RAS 정상형인 환자에게 기존 검사법(PCR)을 시행할 경우, 검사소요시간(Turnaround Time, TAT)이 NGS 검사보다 단축되어 1차 표적치료제를 신속하게 연계할 수 있는 상황이었다.

결론

의료기술재평가 소위원회에서는 현재의 문헌적 근거와 국내 임상상황 등을 종합적으로 고려하여 다음과 같이 제언하였다.

NGS 기반 유전자 패널검사(NGS 검사)의 안전성은 2편에서 검사실패율을 2.0~28.0%로 보고하였으나, 검사실패의 사유를 검체량 및 검체품질 부족과 낮은 변이빈도 등에 따른 분석과정의 실패로 제시하였고 검사로 인한 부작용과 위해를 보고한 문헌은 없어 소위원회는 동 기술이 안전하다는 의견을 제시하였다. 또한, 종양 채취과정 이외 인체에 직접적인 위해를 가하지 않는 체외 진단검사로 검체를 채취하는 경우는 기존 생검과 유사한 수준이며 실제 임상에서는 검체에 대한 사전 품질관리 하에 검사를 시행하여 안전한 의료기술로 판단하였다.

동 검사의 효과성은 표적치료제가 있는 유전자의 변이를 확인하여 표적치료제에 매칭된 사례를 6편에서 표적치료제를 적용(5편, 43.8~100%)하고 표적치료제의 질병조절율(3편, 33.3~44.4%)을 보고하여 임상적 효과성이 일부 확인되지만, 연구대상자의 모수가 적고 후향적 단일군 연구결과로 근거수준이 낮아 임상적 유용성을 판단하기에는 문헌적 근거가 충분하지 않다고 판단하였다.

또한, 동 검사의 비용효과성에 대한 문헌이 없고 유전자유병율, 치료비용, 검사소요시간, 건강보험체계 등의 차이로 국외에서 제시한 비용추계 및 재정영향분석 등의 결과로 경제성평가를 일반화하기에는 어렵다고 판단하였다.

소위원회에서는 가이드라인 및 국내현황 조사 결과와 관련하여 암종 불문한 5종(NTRK, RET, BRAF, MSI, TMB) 유전자변이는 NGS 검사를 권고하고 있고, 국소 진행성 또는 전이성 대장암 환자에서 고식적 요법으로 NTRK, BRAF, MSI 변이양상에 대한 1차 및 2차 표적치료제로 승인되어 다종 유전자 돌연변이의 동시검출을 감안할 때 후속 치료방침을 고려할 수 있어 임상적 유용성이 예상된다는 의견을 제시하였다. 다만, 1차 표적치료제의 신속한 선별을 위해서 기존 PCR 검사법으로 대체가 가능하며, MSI/MMR 상태에 따른 치료효과성의 불확실성이 있으며, 기 등재된 단일 유전자검사법이 없는 NTRK 유전자는 임상적으로 도움이 되나, 유병율은 1% 이내로 추정되어 문헌적 근거를 확인하기에는 한계가 있다고 판단하였다.

소위원회는 최근 NGS 검사의 성능이 개선되어 다양한 유전자 변이정보(Tumor Mutational Burden, TMB, Microsatellite instability, MSI)를 포괄적으로 제공함에 따라, 동 검사의 적용범위 확대와 치료대안 선택을 위한 활용도가 높아진 추세이지만, 면역항암제, 항체약물접합제(Antibody Drug Conjugate, ADC)와 같은 새로운 기전의 항암제 개발과 도입으로 유전자검사의 적용시점 및 방법의 유동성과 치료패턴의 다양성으로 NGS 검사의 임상적 유용성이 빠르게 변화하고 있다는 의견을 제시하였다. 

소위원회에서는 국내 임상 실사용 현황을 정확하게 파악할 필요가 있다고 제언하였다. 각 의료기관마다 검사목적, 절차방법, 유전자 패널 수, 검사 소요시간 등이 상이하고, 새로운 치료제의 도입과 개별 유전자 맞춤형 치료 양상 등으로 인해 임상셋팅과 표적치료제의 사용패턴이 복잡하여, 표준화된 자료를 구축하는 것은 어려움이 있다는 의견을 제시하였다. 다만, 이러한 유전자 변이는 일부 치료약제(표적항암제)의 적용 필요성을 확인하기 위한 것으로, 목표질환의 원인이나 치료기전 전체와 연계되는 것은 아니라는 의견이었다. 또한, 환자의 상태와 여러 기전의 항암요법도 다양하며 이러한 요인들이 의료결과에 직접적인 영향을 미치는 반면, 유전자 검사법에 따른 의료결과 지표에 대한 영향은 미미하다고 보았다. 이에 유전자 검사방법에 따른 임상적 성과(사망 등)를 비교하는 것은 적절하지 않으며, 검사법에 따른 치료방침의 변경, 치료양상 등에 대한 영향을 평가하는 것이 적절하다는 의견을 제시하였다. 

따라서, 국내 임상환경에서 확보 가능한 환자등록자료를 활용하여 기존 유전자검사와 NGS 유전자 패널검사 등에 대한 검사방법별 사용현황, 유전자 검사결과에 따른 약제선별여부 및 약제 변경내역, 표적치료제를 포함한 항암제 사용현황 등 환자별 특성과 기본 사용현황을 확인하고, 약제선별을 위한 검사방법별 표준임상경로를 파악하여 향후 우리나라 임상실사용데이터 기반의 유전자유병율을 고려한 NGS 검사전략(시나리오)에 따른 비용효과성 혹은 재정영향평가가 필요하다고 제언하였다.

2024년 제11차 의료기술재평가위원회(2024. 11. 8.)는 “NGS 기반 유전자 패널검사-고형암(대장암)”에 대해 공동 소위원회에서 제시한 결론 및 분과위원회 의견을 검토하여 원안대로 결정하였다.

주요어

대장암, 차세대 염기서열분석, 유전자 패널검사, 안전성, 효과성, 임상적 유용성

Colorectal cancer, Next generation sequencing, Gene panel tests, Safety, Effectiveness, Clinical Utility

※ 최종 보고서는 2025년 3월 한국보건의료연구원 홈페이지에서 공개 예정