▢ 연구 배경
고령화로 인해 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종의 유병률이 점차 증가하고 있으며, 해당 질환의 표준적인 치료법으로 알려진 항혈관성장인자(Anti-VEGF) 유리체내주입술의 사용도 꾸준히 증가하고 있다. 이와 관련한 건강보험재정이 지속적으로 증가하여 2015년 기준 약 3,475억 원에 달하는 수준이었으며 재정부담은 점차 증가할 것으로 예상된다. 이러한 건강보험 재정부담을 이유로 최근(2017년 11월)까지 건강보험제도에서 Anti-VEGF 급여횟수를 평생 14회로 제한하였다. 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종은 만성질환으로 발생 이후 꾸준한 치료가 필요함에도 불구하고 기존 급여횟수제한은 재정적 부담을 환자들에게 이전시키는 결과를 가져왔다. 이를 이유로 2017년 12월 1일을 기점으로 기존 14회 급여횟수제한을 삭제하고, 대신 Anti-VEGF 5회 투여부터 교정시력 0.1이하인 경우 더 이상 Anti-VEGF가 급여로 인정되지 않는 것으로 변경하였다. 새로운 급여기준은 향후 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종 치료와 관련하여 환자 및 건강보험 재정의 변화를 가져오게 될 것이다. 향후 효과적이고 효율적인 정책시행을 위해 관련한 근거평가를 수행하고자 한다.
▢ 연구 목적
본 연구에서는 망막질환 중 질병부담이 가장 큰 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종 두 질환을 대상으로 Anti-VEGF 약제간의 효과성 및 안전성을 비교평가하고, 나아가 새롭게 설정된 급여기준으로 인한 재정영향을 분석한다.
▢ 연구 방법
첫째, 체계적 문헌고찰을 통해 국내에서 사용되고 있는 3개 Anti-VEGF 약제(라니비주맙, 애플리버셉트, 베바시주맙)의 안전성, 효과성을 비교하여 여러 치료대안간의 상대적 효과성을 평가하였다. 본 연구에서의 핵심질문은 “연령관련 황반변성/당뇨병성 황반부종 신환자에서 Anti-VEGF 치료제간 유효성, 안전성에 차이가 있는가?”으로 동일 핵심질문에 대한 선행연구가 다수 존재하여 본 연구에서는 기존 체계적 문헌고찰을 갱신(Update)하는 방법을 적용하였다. 기존 체계적 문헌고찰(연령관련 황반변성: 21편; 당뇨병성 황반부종: 9편) 중 본 연구목적에 맞는 가장 최신의 문헌을 선정하였으며, 2014년 이후 출판된 무작위배정임상시험을 추가하는 과정을 진행하였다. 문헌검색은 국외 3개 데이터베이스(Ovid-Medline, Ovid-Embase, Cochrane library) 및 수기검색을 병행하였다. 문헌선택은 2명의 연구자가 독립적으로 검토한 뒤 의견일치를 통하여 최종문헌을 선택하였다. 최종 선택문헌들의 비뚤림 위험평가는 Cochrane RoB 도구를 사용하였으며, 효과성 및 안전성 결과변수에 대해서 메타분석을 수행하였으며 효과성 변수에 한하여 베이지안 네트워크 메타분석을 수행하였다.
둘째, 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종에서 Anti-VEGF 사용현황을 파악하기 위해 국민건강보험공단의 청구자료(연구관리번호: NHIS-2017-1-210)를 활용하였다. 18세 이상 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종 환자를 대상으로 연도별 진료실인원, 진료비용, Anti-VEGF 약제사용경향 등을 파악하기 위해 요양개시일 기준으로 2010년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지 건강보험 청구자료, 자격자료를 이용하였다. 망막질환 관련 진료비용만을 산정하기 위해 해당 대상자들의 안과명세서만으로 한정하여 분석하였다.
셋째, 새롭게 도입된 급여기준으로 인한 건강보험재정의 변화를 향후 5년(2018-2022년)동안 추정하였다. 새로운 급여기준 이외 바이오시밀러 등장, 허가초과 비급여약제 사용 등을 고려한 시나리오에 대해서도 재정영향을 분석하였다. 이를 위해 국민건강보험공단 청구자료 및 의료기관 자료를 기준으로 각 시나리오별로 향후 5년 동안 예상진료환자수, 치료횟수를 추정하였으며, 이를 기준으로 보험자부담, 법정본인부담을 각각 추정하였다.
▢ 연구 결과
⦁ 체계적 문헌고찰을 통해 연령관련 황반변성과 당뇨병성 황반부종에서 라니비주맙, 베바시주맙, 애플리버셉트의 효과성, 안전성의 근거를 살펴본 결과, 연령관련 황반변성에서는 세 약제간의 유의한 차이를 확인할 수 없었다. 당뇨병성 황반부종에서는 일부 효과성 지표(최대교정시력변화)에서 베바시주맙(SMD: -0.34; 95% CI: -0.53, -0.14)과 라니비주맙(SMD: -0.20; 95% CI: -0.40, -0.01)의 효과성이 애플리버셉트에 비해 낮은 것을 확인할 수 있었다. 안전성 지표에서는 약제간 차이를 확인할 수 없었다.
⦁ 18세 이상 연령관련 황반변성 혹은 당뇨병성 황반부종으로 인해 Anti-VEGF 유리체내주입술을 받은 유병 환자수는 2009년 대비 2016년 2배 이상 크게 증가하였다. 해당 환자들에서 라니비주맙과 애플리버셉트 사용횟수 역시 2010년 대비 2016년 2배 이상 증가하였다. 두 질환 모두에서 환자 1인당 연간 3회 정도 치료를 받고, 기존 급여기준이던 14회를 4년 이내 모두 소진하는 것으로 나타났다.
⦁ 2017년 12월 신규급여기준으로 인한 건강보험 재정영향분석을 시행하였다. 평생 14회라는 급여제한 조건을 삭제로 예상대로 건강보험재정이 다소 증가하는 것으로 나타났다. 라니비주맙의 바이오시밀러, 베바시주맙의 급여전환 등 추가적인 정책을 도입할 경우 건강보험재정을 크게 감소시킬 수 있을 것으로 예상된다.
Ⅰ. Anti-VEGF 약제간 효과성 및 안전성 비교
1. 연령관련 황반변성
기존 체계적 문헌고찰을 갱신하는 과정을 거쳐 최종 선정된 연구는 12개 임상연구(19편)이었다. 12개의 임상연구 중 10개의 임상연구가 라니비주맙과 베바시주맙간의 비교로 애플리버셉트에 대한 효과연구가 상대적으로 부족한 실정이었다.
효과성 지표(최대교정시력 변화, ETDRs 15글자 기준 최대교정시력 개선 및 악화)를 기준으로 직접비교 메타분석(paired comparison) 결과 라니비주맙, 베바시주맙, 애플리버셉트간의 유의한 효과차이를 확인할 수 없었다. 베바시주맙과 애플리버셉트간을 비교한 무작위배정임상시험연구가 부재하였으므로 베이지안 네트워크 메타분석을 수행하였으며 그 결과에서도 라니비주맙, 베바시주맙, 애플리버셉트 간의 유의한 효과차이를 확인할 수 없었다.
안전성 결과변수(사망률, 동맥혈전색전증, 정맥혈전색전증, 세균성 안구내염, 안압상승, 망막박리)에 대한 직접비교 메타분석(paired comparison)을 수행하였지만 약제간의 위험차이를 확인할 수 없었다.
2. 당뇨병성 황반부종
기존 체계적 문헌고찰을 갱신하는 과정을 거쳐 최종 선정된 연구는 6개 임상연구(9편)이었다. 6개의 임상연구 중 3개의 임상연구가 라니비주맙과 베바시주맙간의 비교연구였으며 각 약제별로 임상연구가 1편 정도로 다른 치료약제간의 효과연구가 부족한 실정이었다. 또한 연령관련 황반변성에 비해서도 관련 임상연구가 적었다.
효과성 지표(최대교정시력 변화, ETDRs 15글자 기준 최대교정시력 개선 및 악화)를 기준으로 직접비교 메타분석(paired comparison) 결과 치료 후 평균최대교정시력 기준에서 애플리버셉트 대비 베바시주맙의 효과성이 유의하게 낮은 것을 확인할 수 있었다(Standardized Mean Difference, SMD): -0.36; 95% CI: -0.55, -0.16). 또한 치료 전․후의 시력변화를 약제간의 비교한 최대교정시력변화 지표에서 라니비주맙(SMD: -0.20; 95% CI: -0.40, -0.01)과 베바시주맙(SMD: -0.34; 95% CI: -0.53, -0.14) 각각 애플리버셉트에 비해 효과가 낮은 것으로 나타났다. 이 밖에 지표에서는 유의미한 차이를 확인할 수 없었다. 베이지안 네트워크 메타분석에서는 치료 후 평균최대교정시력 지표에서 애플리버셉트 대비 베바시주맙의 효과성이 역시 낮은 것을 확인할 수 있었다(SMD: -1.53; 95% CrI: -2.92, -0.19).
안전성 결과변수(사망률, 동맥혈전색전증, 정맥혈전색전증, 세균성 안구내염, 안압상승, 망막박리)에 대한 직접비교 메타분석(paired comparison)을 수행하였지만 약제간의 위험차이를 확인할 수 없었다.
Ⅱ. 국내 Anti-VEGF 사용현황
1. 연령관련 황반변성
18세 이상 연령관련 황반변성 유병환자수는 2009년 236,158명이었으나 2016년 기준 537,528명으로 8년 사이 2.3배 증가한 상황이다. 2016년 기준 전체 환자 중 70대가 가장 높은 비중(34.9%)으로 차지하였고 그 다음으로 60대(28.0%)가 높은 비중으로 차지하였다. 2016년 연령관련 황반변성 유병환자들의 전체 의료비용은 3,279억 원이었다. 이 환자 중 Anti-VEGF 유리체내주입술을 한번 이상 받은 환자는 2009년 9,961명에서 2016년 35,762명으로 3.6배 증가하였다.
연령관련 황반변성으로 라니비주맙과 애플리버셉트 사용횟수를 연도별로 살펴보았으며 2010년 27,792회였던 것이 2016년 63,115회로 증가하였으며, 환자 1인당 연간 사용횟수는 3회, 평균치료 간격은 2.89개월로 나타났다. 사용횟수의 증가는 유병률 증가로 인한 환자 수 증가뿐만 아니라 급여기준 완화로 인한 1인당 치료횟수의 증가를 반영하는 결과이다. 기존 급여기준 평생 14회는 평균 3.34년(표준편차: 1.29년) 동안 모두 소진되는 것으로 나타났고 이들 환자들의 연평균 1인당 의료비는 636만 원 정도인 것으로 나타났다.
2. 당뇨병성 황반부종
18세 이상 당뇨병성 황반부종 유병환자수는 2009년 397,956명이었으나 2016년 기준 721,310명으로 연령관련 황반변성에 비해 환자수가 더욱 많은 것으로 나타났다. 연령관련 황반변성과 달리 2016년 기준 전체 환자 중 60대가 가장 높은 비중(31.3%)으로 차지하였고 그 다음으로 70대(27.8%)가 높은 비중으로 차지하였다. 2016년 당뇨병성 황반부종의 유병환자수가 연령관련 황반변성에 비해 많았지만 전체 의료비용은 2,513억 원으로 더 적었다. 이 환자 중 Anti-VEGF 유리체내주입술을 한번 이상 받은 환자는 2009년 2,886명에서 2016년 7,078명으로 2.5배 증가하였다.
당뇨병성 황반부종으로 라니비주맙과 애플리버셉트 사용횟수를 연도별로 살펴보았으며 2010년 12,129회였던 것이 2016년 22,084회로 약 2배 정도 증가하였으나 연령관련 황반변성에 비하면 Anti-VEGF 사용이 상대적으로 적었다. 환자 1인당 연간 사용횟수는 3회, 평균치료 간격은 3.12개월로 사용경향은 연령관련 황반변성과 유사한 반면 전체 규모에서는 해당 환자 중 Anti-VEGF를 사용하는 비율이 낮은 것으로 판단된다. 기존 급여기준 평생 14회는 평균 3.83년(표준편차: 1.37년) 동안 모두 소진되고, 이들 환자들의 연평균 1인당 의료비는 568만 원 정도인 것으로 나타났다.
Ⅲ. Anti-VEGF 급여기준변경으로 인한 재정영향분석
1. 연령관련 황반변성
현행의 사용형태로 기존 급여기준(평생 14회)이 유지되는 경우(시나리오 1) 2018년 기준 향후 5년간 보험소요재정은 약 4,403억 원으로 추정되었다. 2017년 12월에 변경된 급여기준(반흔화된 경우나 위축이 심한 경우 급여대상 제외, 5회 투여부터 교정시력이 0.1이하인 경우 급여불인정)하에서 5년간 보험소요재정은 약 5,601억 원으로 추정되었다. 평생 14회라는 급여제한 조건을 삭제함으로 인해 건강보험재정이 다소 증가할 것으로 예상된다. 연령관련 황반변성 환자에서 Anti-VEGF 사용으로 인한 건강보험재정이 꾸준히 증가할 것으로 예상되므로 본 연구에서는 2020년 이후 바이오시밀러 급여(시나리오 3), 현재 허가초과 비급여 약제인 베바시주맙(시나리오 4)을 급여 전환하는 경우에 대해서도 소요재정을 추계하였으며 그 결과 각각 5,210억 원, 4,197억 원으로 예상된다. 고령화로 인한 연령관련 황반변성 유병환자의 증가로 인한 건강보험재정이 지속적으로 증가할 경우 건강보험재정의 지속가능성 측면에서 볼 때 바이오시밀러 및 베바시주맙 도입으로 인한 약가인하전략이 추후 정책적 대안으로 고려되어야 할 것이다.
2. 당뇨병성 황반부종
당뇨병성 황반부종의 경우 여전히 Anti-VEGF 사용횟수가 평생 14회라는 급여기준이 유지되고 있는 상황이다. 연령관련 황반변성과 유사하게 급여기준을 변경할 경우 건강보험 재정영향을 추정하였다. 현행 급여기준(평생 14회; 시나리오 1)하에서 2018년 기준 향후 5년간 보험소요재정은 약 947억 원으로 추정되었다. 연령관련 황반변성의 경우와 유사하게 시력을 기준으로 급여인정여부를 결정하는 것으로 변경할 경우(시나리오 2) 5년간 보험소요재정은 1,062억 원으로 소폭 증가하는 것으로 추정되었다. 이는 재정영향 분석기간인 5년 동안 급여기준 14회 치료가 이루어지고 5년 이후부터 급여횟수제한으로 인한 비급여 진료가 이루어지기 때문으로 5년 동안에는 보험소요재정의 큰 차이가 없을 수 있기 때문이다. 2020년 이후 바이오시밀러 급여(시나리오 3), 현재 허가초과 비급여약제인 베바시주맙(시나리오 4)을 급여 전환하는 경우에서는 각각 984억 원, 795억 원으로 예상된다. 당뇨병 환자의 증가로 인해 당뇨병성 황반부종 유병환자의 증가가 예측되는바 이에 따른 건강보험재정이 지속적으로 증가할 경우 건강보험재정의 지속가능성 측면에서 볼 때 바이오시밀러 및 베바시주맙 도입으로 인한 약가인하전략이 추후 정책적 대안으로 고려되어야 할 것이다.
▢ 결론 및 정책적 제언
본 연구에서는 주요안과질환인 연령관련 황반변성과 당뇨병성 황반부종의 주된 치료가 된 Anti-VEGF의 유리체내주입술에 대한 관련 근거를 살펴보고자 하였다. 국내에서 현재 사용되고 있는 Anti-VEGF 약제인 라니비주맙, 애플리버셉트, 베바시주맙에 대한 효과성, 안전성을 비교평가하였다. 그 결과 연령관련 황반변성에서는 약제간의 유의미한 차이를 확인할 수 없었으며, 당뇨병성 황반부종에서는 애플리버셉트가 라니비주맙과 베바시주맙에 비해 다소 효과적인 결과를 보인 연구를 확인할 수 있었다. 현재 국내에서 허가초과 비급여 약제로 사용되고 있는 베바시주맙 사용과정에서 발생할 수 있는 안전성에 대한 우려가 있었으나 현 시점에서 라니비주맙, 애플리버셉트 보다 베바시주맙이 안전하지 않다고 할 만한 근거를 확인할 수 없었다.
국민건강보험공단 건강보험 청구자료를 이용하여 급여 약제인 라니비주맙, 애플리버셉트의 사용현황을 살펴본 결과 두 질환에서 두 약제의 사용량은 꾸준히 증가하고 있었으며, 특히 애플리버셉트가 2014년 급여된 이후 라니비주맙을 빠르게 대체한 경향을 확인할 수 있었다. 이 결과를 활용하여 2017년 12월 변경된 급여기준으로 인한 건강보험 재정영향을 분석하였다. 평생 14회라는 급여기준 삭제 이후 시력기준으로 인한 급여중단 기준으로 인해 건강보험재정이 다소 증가할 것으로 예상된다. 향후 꾸준한 유병률의 증가 등으로 인해 Anti-VEGF 유리체내주입술과 관련한 건강보험재정은 지속적으로 증가할 것이며, 건강보험 지속가능성 측면에서 바이오시밀러, 베바시주맙 등 또 다른 치료대안에 대한 정책적 결정이 이루어져야 할 것이다.
주요어 연령관련 황반변성, 당뇨병성 황반부종, 항혈관성장인자 유리체내주입술, 효과성, 안전성, 재정영향
▢ Background
Because of population aging, the incidence of age-related macular degeneration (AMD) and diabetic macular edema (DME) is gradually rising; concomitantly, the use of anti–vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) therapy, which is standard therapy for these diseases, is also increasing consistently. Spending for National Health Insurance (NHI) in Korea has grown continuously, reaching KRW 347.5 billion in 2015, and is expected to rise further. Because of the large budget impact, under NHI, the reimbursement of anti-VEGF therapy was limited to 14 times during a persons’ lifetime until as recently as November 2017. Although AMD and DME are chronic diseases that require the therapy persistingly, the limited number of reimbursement resulted in the transference of a greater financial burden to the patient. For this reason, the reimbursement condition was lifted since December 1, 2017; instead, this limitation was revised such that the anti-VEGF therapy payments are no longer provided when corrected visual acuity is 0.1 or less even after each anti-VEGF drugs are administered five times. This new payment requirement is expected to change the patients’ out of pocket and insurance spending in the future for the treatment of AMD and DME. This study aimed to examine related evidence for more effective and efficient policy implementation in the future.
▢ Objective
To compare and evaluate the efficacy and safety of anti-VEGF therapy on AMD or DME, two of the most burdensome retinal diseases, and analyze the budget impact of a newly established reimbursement requirement.
▢ Methods
First, we compared the efficacy and safety of the three anti-VEGF drugs (ranibizumab, aflibercept, and bevacizumab) that are used in Korea by using a systematic review, and evaluated the relative efficacy between these treatment alternatives.
Previous studies have focused on the differences in efficacy and safety of anti-VEGF drugs on patients with AMD or DME. In this study, we updated the existing systematic review in order to address the same key question. From among the current publications (21 for AMD, and nine for DME), we selected current papers that best fit the study’s purpose, and included the randomized clinical trials (RCTs) that were reported since 2014. The papers were searched manually as well as by using three databases in overseas (Ovid-Medline, Ovid-Embase, and Cochrane Library). Two researchers reviewed the papers independently, and selected the ones for final inclusion in the study after reaching an agreement. A risk of bias assessment on the included papers was performed using Cochrane RoB; a meta-analysis was performed on efficacy and safety result variables, and a Bayesian network meta-analysis was conducted on the efficacy variable.
Second, we used National Health Insurance Service (NHIS)’s claims database (no.: NHIS-2017-1-210) to identify how anti-VEGF therapy was currently used on patients with AMD and DME. To obtain information of AMD and DME patients aged 18 or older including the number of patients, medical costs, and tendency of anti-VEGF therapy, we used NHI claims database based on the treatment start date from January 1, 2010 to December 31, 2016. To estimate medical cost related to retinal disease, we only analyzed the claims database in ophthalmology.
Third, we estimated changes in spending for NHI due to a newly introduced payment requirement for the next five years (2018 to 2022). In addition to the new payment requirement, the budget impact was analyzed on scenarios involving the introduction of biosimilars and the use of off-label drug, bevacizumab. We use the numbers of patients and therapies based on the NHI claims database and anti-VEGF cohort data. We also analyzed it dividedly payer's and patients' payments.
▢ Results
⦁ A systematic review on the efficacy and safety of ranibizumab, bevacizumab, and aflibercept on AMD and DME revealed that there was no significant difference between the three drugs on AMD. With regards to DME, based on the best corrected visual acuity (BCVA) change as an efficacy variable, bevacizumab (SMD: -0.34; 95% CI: -0.53, -0.14) and ranibizumab (SMD: -0.20; 95% CI: -0.40, -0.01) had lower efficacy than aflibercept; no difference was found in the safety variables.
⦁ The number of patients aged 18 or older who a received anti-VEGF intravitreal injection due to AMD or DME more than doubled in 2016 compared to 2009. As of 2016, Also, the number of ranibizumab and aflibercept injections used on those patients more than doubled in 2016, as compared to 2010. For the two diseases, each patient received therapy three times per year, and the existing limit of 14 payments was completely used up within four years.
⦁ This study also performed an analysis on the budget impact of the new reimbursement criteria implemented in December 2017 on NHI. Spending for NHI was expected to increase greatly as the limit of 14 payments during a persons’ lifetime was lifted, but instead, the spending was found to decrease a little. If additional policies including biosimilars to ranibizumab, or coverage for bevacizumab are introduced, spending for NHI is expected to be greatly reduced.
I. Efficacy and Safety Comparison between Anti-VEGF therapy
1. Age-related macular degeneration
After updating the existing systematic review, we finally chose 12 RCTs (19 papers), of which, 10 RCTs were focused on comparing ranibizumab and bevacizumab, and there were relatively fewer studies on the efficacy of aflibercept.
Based on efficacy indicators (change from baseline in best corrected visual acuity (BCVA), difference between intervention and comparator, change (gain or loss) in BCVA of 15 ETDRs letters), we performed a paired meta-analysis and found no significant difference in efficacy between ranibizumab, bevacizumab, and aflibercept. Since none of the RCTs compared bevacizumab and aflibercept, we performed a bayesian network meta-analysis. Our result indicated no significant difference in efficacy between ranibizumab, bevacizumab, and aflibercept.
A meta-analysis of paired comparison on safety result variables including mortality, arterial thromboembolic events, venous thromboembolic events, bacterial endophthalmitis, increased intraocular pressure, and retinal detachment, revealed no difference in risk between the drugs.
2. Diabetic macular degeneration
We selected six RCTs (nine papers) from the updated systematic review, for final inclusion in our study. Of the six RCTs, three were focused on comparing ranibizumab and bevacizumab, and there was only one trial for each drug; there was a lack of studies on comparative efficacy between different drugs. In addition, there were clinical trials than AMD.
Based on the efficacy indicators (change from baseline in BCVA, difference between intervention and comparator, change (gain or loss) in BCVA of 15 ETDRs letters), we performed a meta-analysis of paired comparison and found that in the change BCVA after anti-VEGF therapy, the efficacy of bevacizumab was significantly lower than that of aflibercept (SMD: -0.36; 95% CI: -0.55, -0.16). Moreover, the BCVA change indicator, which compared visual acuity changes between the drugs before and after therapy, showed that ranibizumab (SMD: -0.20; 95% CI: -0.40, -0.01) and bevacizumab (SMD: -0.34; 95% CI: -0.53, -0.14) was less effective than aflibercept. No significant difference was found in the other indicators. A network meta-analysis revealed that in the BCVA after therapy, bevacizumab’s efficacy was also lower than that of aflibercept (SMD: -1.53; 95% CI: -2.92, -0.19).
While this study performed a meta-analysis of paired comparison on safety result variables including mortality, arterial thromboembolic events, venous thromboembolic events, bacterial endophthalmitis, increased intraocular pressure, and retinal detachment, no difference in risk was found between medications.
II. Current Status of Anti-VEGF therapy in Korea
1. Age-related macular degeneration
The number of patients aged 18 or older who had received anti-VEGF intravitreal injection due to AMD was 236,158 in 2009, but increased to 537,528 in 2016, reflecting a 2.3-fold increase in 8 years. As of 2016, patients in their 70s accounted for the largest proportion (34.9%), followed by those in their 60s (28.0%). In 2016, the total medical cost for AMD patients was KRW 327.9 billion. Among those patients, the patients had anti-VEGF injection more than once was 9,961 in 2009, and increased to 35,762 in 2016, reflecting a 3.6 times increased.
This study examined the number of ranibizumab and aflibercept injections used on AMD by year. The results indicated that the number of injections increased from 27,792 in 2010 to 63,115 in 2016; each patient used the drug(s) three times per year, and the average treatment interval was 2.89 months. This increase in the number of injections used reflected not only the increase in the number of patients due to a prevalence increase, but also an increase in the number of injections per individual due to an eased reimbursement criteria. The previous reimbursed limit of 14 injections per person was used up in 3.34 years (SD: 1.29 years) on average, and medical cost per patient was KRW 6.36 million per year.
2. Diabetic macular edema
The number of patients aged 18 or older who had received anti-VEGF intravitreal injection due to DME was 397,956 in 2009, but increased to 721,310 in 2016, which was higher than that due to AMD. Unlike AMD, those in their 60s accounted for the largest share (31.3%) as of 2016, followed by those in their 70s (27.8%). In 2016, the number of DME patients was higher than that of AMD patients, but its associated total medical cost was KRW 251.3 billion, which was lower than that of AMD. Among those patients, the patients had anti-VEGF injection more than once was 2,886 in 2009, and increased to 7,078 in 2016, reflecting a 2.5 times increased.
This study examined the number of ranibizumab and aflibercept doses used due to prevalence of DME by year; even though it approximately doubled from 12,129 in 2010 to 22,084 in 2016, anti-VEGF injections were used relatively less compared to usage for AMD. Each patient used the drug(s) three times annually, and the average injection interval was 3.11 months; while its usage tendencies were similar to that for AMD, the percentage of those using anti-VEGF injections was lower, which explains why the number of injections used was smaller in case of DME. The reimbursement limit of 14 injections per lifetime was used up in 3.84 years (SD: 1.37 years) on average, and each patient cost KRW 5.68 million per year.
III. Budget Impact of the New Reimbursement Condition for Anti-VEGF injection
1. Age-related macular degeneration
If the previous reimbursement condition (14 injections per persons’ lifetime) continued with the current use trend (Scenario 1), it is estimated to NHI budget impact KRW 440.3 billion for the next 5 years from 2018. Under the new reimbursement condition in December 2017 (Scenario 2), where a patient is not eligible for reimbursement when there is cicatrization or severe contraction, and NHI reimbursement are not provided when corrected visual acuity is 0.1 or less after five times of each anti-VEGF injection, the NHI spending is estimated at around KRW 560.1 billion for the next five years. While it was expected that spending for NHI would increase greatly as the limit of 14 injections per lifetime was removed, the actual effect turned out to be relatively small. Since NHI spending is expected to increase due to the use of anti-VEGF injection among AMD patients, this study estimated that the budget impact when biosimilars are launched and reimbursed by NHI after 2020 (Scenario 3), and bevacizumab, which is not currently reimbursed by NHI, becomes eligible for NHI (Scenario 4), would be KRW 521 billion and KRW 419.7 billion, respectively. If spending for NHI continues to rise due to an increasing number of AMD patients caused by population aging, strategies to encourage a drop in drug price by introducing biosimilars and bevacizumab should be considered alternative strategies in the future with a concerns with sustainability of NHI.
2. Diabetic macular edema
For DME, the limit of 14 anti-VEGF injection during a patients’ lifetime is still unchanged. This study estimated a budget impact on the NHI medical cost if the reimbursement condition for DME is revised as in AMD. Under the current reimbursement condition (14 injections per persons’ lifetime; Scenario 1), it is estimated to NHI medical cost KRW 94.7 billion for the next five years from 2018. If the reimbursement condition was changed similar to that for AMD and based on visual acuity (Scenario 2), it is estimated to KRW 106.2 billion for the next 5 years, similar to that of Scenario 1. The difference between Scenarios 1 and 2 would be minimal because 14 injections would be used up during the 5-year period and subsequently, no payments would be provided after 5 years had lapsed. If biosimilars were launched and reimbursed for after 2020 (Scenario 3) and bevacizumab, which is not currently paid over the injection limit, were paid (Scenario 4), the budget impact is estimated at KRW 98.4 billion and KRW 79.5 billion, respectively. If NHI spending continues to rise due to an increasing number of DME patients caused by increasing diabetes patients, strategies to encourage a drop in drug price by introducing biosimilars and bevacizumab should be considered policy alternatives in the future with a concerns with sustainability of NHI. Accordingly, it seems reasonable to revise the current limit of 14 injections to be more applicable to clinical practice.
▢ Conclusions
This study aimed to examine evidence for the efficacy and safety of an anti-VEGF intravitreal injection, which has become a major therapy for two ocular diseases, AMD and DME. More specifically, this study compared and evaluated the efficacy and safety of ranibizumab, aflibercept, and bevacizumab, which are anti-VEGF drugs used in Korea. As a result, no significant difference between the anti-VEGFs was found for the treatment of AMD, whereas, aflibercept was found slightly more effective in the treatment of DME than ranibizumab and bevacizumab. While there was some safety concern about bevacizumab, which is not currently reimbursed by NHI in Korea, no evidence was found to determine whether bevacizumab was less safe than ranibizumab and aflibercept at this point.
Using the NHI claims database given by NHIS, we examined the use of ranibizumab and aflibercept, which are covered by NHI, and found that the use of these two drugs in both diseases had consistently grown; since aflibercept was covered and paid in 2014, it tended to replace ranibizumab rapidly. Based on this finding, we analyzed the budget impact of a new reimbursement condition implemented in December 2017 on NHI While it was expected that spending for NHI would increase sharply as the limit of 14 injections per persons’ lifetime was lifted, the results showed that the changed requirement reduced spending for NHI even though the payments based on visual acuity were not discontinued significantly in practice. If NHI’s financial burden of anti-VEGF injections continues to increase due to an high incidence in the future, policy decisions will be required concerning the use of biosimilars, bevacizumab and other treatment alternatives in view of the sustainability of NHI.
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한국보건의료연구원