평가 배경 

Vitamin D 검사는 Vitamin D 결핍 진단과 상태 확인을 위해 혈액을 이용하여 Vitamin D를 정밀면역검사, 정밀분광-질량분석법 등으로 측정하는 기술이다. 동 기술은 현재 필수급여로 사용되고 있고, 내부 모니터링을 통해 재평가 주제로 발굴되었다. Vitamin D 검사는 과학적 근거의 발전 속도가 빨라 임상적용에 대한 재정립이 필요한 검사항목으로 판단되어 의료기술재평가가 필요하다는 전문가 의견을 추가로 수렴하여 2020년 제9차 재평가위원회에서 재평가 대상으로 선정되었다. 

본 평가의 목적은 참고표준검사인 정밀분광-질량분석 검사와의 비교를 통해 Vitamin D 정밀면역검사의 임상적 유효성에 대한 과학적 근거를 제공하고 이를 통해 의료기술의 적정사용 등 정책적 의사결정을 지원하는 것이다.

평가 방법

동 기술의 임상적 유효성을 중심으로 평가하기 위해 체계적 문헌고찰 방법을 수행하였으며, 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “Vitamin D 검사 재평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 함)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 

체계적 문헌고찰을 위한 문헌검색은 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였다. 문헌선정 및 배제기준 및 자료추출, 비뚤림위험 평가는 모두 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였다. 자료분석은 양적합성이 가능한 경우 메타분석을 시행하였으며 그렇지 않은 경우 질적 검토를 통하여 결과를 제시하였다. 문헌의 비뚤림위험은 QUADAS-2를 사용하여 평가하였으며, 최종 선택된 문헌을 대상으로 2명의 평가자가 독립적으로 평가를 실시하였으며, 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 체계적 문헌고찰 결과를 토대로 도출된 소위원회의 결론을 고려하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다.

평가 결과 

 본 평가에는 총 56편의 문헌이 포함되었다

유효성

Vitamin D 정밀면역검사의 유효성은 진단정확도, 참고표준검사와의 상관성, 일치도를 기준으로 평가하였다. 

Vitamin D 정밀면역검사의 진단정확도는 8편의 문헌에서 보고한 20개의 결과를 바탕으로 확인하였다. 보고된 모든 결과의 진단정확도 범위는 민감도 0.31~1, 특이도 0.18~1로 매우 넓은 범위에서 보고되었다. 전체 연구 대상자에서 임계값 20ng/ml 기준 25-OHD를 측정하여 Vitamin D 결핍 진단시 정밀면역검사의 진단정확도를 메타분석한 결과 통합 민감도는 0.86 (95% CI 0.71, 0.94), 통합 특이도는 0.96 (95% CI 0.94, 0.98), 통합 AUC는 0.96 (95% CI 0.94, 0.98)이었다. 추가로 검사원리, 임계값, 검사대상을 구분하여 Vitamin D 정밀면역검사의 진단정확도를 확인한 결과 정밀면역검사원리 중 CLIA, EIA 방법을 이용하여 기타군(질환여부를 알 수 없는 혈청 샘플이나 코호트 참여자 등)에서 임계값 30ng/mL을 적용한 결과에서 민감도가 0.31 혹은 0.35으로 낮았으며, 특정군(신생아 산모 등)에서 ELISA를 이용한 검사결과 임계값 20ng/mL기준에서 특이도가 0.18로 매우 낮게 나타났다. Vitamin D 정밀면역검사의 진단정확도는 전체적으로 높았지만 검사원리, 검사대상, 임계값에 따라 일부 결과에서 차이를 있음을 확인하였다. 

참고표준검사인 정밀분광-질량분석 검사와 정밀면역검사간의 상관성은 상관계수(r), Passing-Bablok 회귀분석, Bland-Altman 결과를 바탕으로 확인하였다. 상관계수 결과는 36편의 문헌(123개 결과)을 확인한 결과 0.60~0.99수준으로 확인 되었다. 이 중 상관계수 0.6이상의 비교적 높은 상관관계를 보고한 경우는 전체 결과 중 95.9%를 차지하였고, 일부 검사원리나 검사대상에 따라 낮은 상관계수를 보고한 경우도 있었다. Passing-Bablok 회귀분석 결과는 6편의 문헌(13개 결과)을 확인한 결과 상관성이 높다고 판단되는 경우(설명계수(R2)가 0.8 이상이면서 기울기와 절편의 95% 신뢰구간이 각각 1과 0을 포함)는 전체 결과 중 46.1%에 해당하였다. 이 경우에서도 검사원리 혹은 검사대상에 따라 결과의 차이가 있었다. 두 검사 간 차이 평균을 보고한 Bland-Altman결과는 28편의 문헌(74개 결과)에서 보고되었고, Vitamin D 정밀면역검사와 참고표준검사간 평균차이의 범위가 –10.6~27.7ng/ml이었다. 

두 검사의 일치도는 Cohen Kappa 값을 바탕으로 확인하였다. 15편의 문헌(46개 결과)을 확인한 결과 0.16~0.93으로 매우 넓은 범위에서 보고되었다. Kappa 값이 0.6 이상으로 ‘상당히 일치하는(Substantial)’하는 수준에 해당하는 결과가 전체 60.9%에 해당했고, 이들 결과에서도 검사대상, 임계값에 따라 일치도의 상당한 차이를 확인할 수 있었다. 

결론 및 제언

체계적 문헌고찰 결과, 25-OH Vitamin D 결핍을 진단하는 정밀면역검사의 진단정확도는 메타분석 결과 통합 민감도 0.86 (95% CI 0.71, 0.94), 통합 특이도 0.96 (95% CI 0.94, 0.98)이었다. 25-OH Vitamin D 상태를 확인하는 정밀면역검사와 참고표준검사와의 상관계수(r)가 0.7 이상인 경우는 전체 결과의 95.9%이었고, 두 검사간의 일치도가 0.6 이상인 경우는 60.9%이었다. 하지만, Passing-Bablok 회귀분석 결과에서는 전체 결과 중 46.1%에서만 높은 상관성 결과를 보고하였고, Bland-Altman 결과에서는 25-OH Vitamin D 측정값이 정밀면역검사와 참고표준검사간 차이의 범위가 넓었다. 또한 모든 결과지표에서 정밀면역검사의 검사원리, 검사대상, 임계값에 따라 일부 연구 결과에서 진단정확도, 상관성, 일치도의 상당한 차이가 있었다.

이에, 소위원회에서는 체계적 문헌고찰 결과를 바탕으로 Vitamin D 결핍을 진단하고, 결핍상태를 파악하기 위해 25-OH Vitamin D를 측정하는 정밀면역검사는 임상적으로 유효한 검사로 평가하였다. 다만, 일부 검사 대상군과 임계값 기준에서 참고표준검사과 비교하여 정밀면역검사의 진단정확도, 상관성, 일치도에서 상당한 차이를 보여 임상적으로 필요시 Vitamin D 결핍 진단 및 상태 파악을 위해 참고표준검사 시행이 필요하다는 의견이었다.

2021년 제8차 의료기술재평가위원회(2021.08.13.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “Vitamin D 검사”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 

의료기술재평가위원회에서는 Vitamin D 결핍을 진단하고 결핍상태를 확인하는데 정밀면역검사를 이용한 Vitamin D 검사는 유효한 검사로 권고함으로 심의하였다(권고등급: 권고함).

주요어

비타민 D 검사, 정밀면역검사, 진단정확도, 상관도, 일치도

Vitamin D test, Immunoassay, Diagnostic Accuracy, Correlation, Agreement

Vitamin D test

Background 

The vitamin D test measures the blood levels of vitamin D to detect deficiency. Vitamin D levels are determined through immunoassays or mass spectroscopy. As this test is currently included in the list of mandatory employee benefits, and new scientific evidence has been rapidly accumulating, in addition to the expert opinion that the effectiveness of the vitamin D test needs to be reassessed, a reassessment plan was approved by the 9th Health Technology Reassessment Committee in 2020. 

The purpose of the assessment is to review the scientific evidence concerning the clinical effectiveness of the vitamin D immunoassay compared to the reference mass spectroscopy test, with the intent to support policy making concerning the appropriate uses of this test.

Methods 

To assess the effectiveness of the vitamin D immunoassay, a systematic review of the current literature was performed. All assessment methods were designed, approved, and carried out by the Vitamin D Test Reassessment Subcommittee (hereinafter referred to as the subcommittee) through discussions about the purpose of the assessment.  

Relevant articles were sourced from three overseas and five domestic databases. To minimize the risk of selection bias, two reviewers independently screened the available literature and selected relevant articles based on the designated inclusion and exclusion criteria. After screening, the two reviewers converged on a single conclusion, and in the case of disagreement, a third party was appointed to help reach an agreement. The Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 tool was employed to evaluate the risk of bias. Meta-analysis was performed if quantitative data were available; otherwise, a qualitative review was conducted.

Based on the results of the systematic review, the Health Technology Reassessment Committee determined the level of recommendation according to the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations (GRADE) method.

Results 

A total of 56 articles were selected and analyzed. Specifically, diagnostic accuracy, as well as the correlation and agreement with mass spectroscopy, was examined. 

The diagnostic accuracy of the immunoassay was evaluated based on 20 cases reported across eight articles. The range of diagnostic accuracy was considerably broad: the values for sensitivity and specificity fell within ranges of 0.31–1 and 0.18–1, respectively. The meta-analysis for the accuracy of the test in the diagnosis of 25-hydroxy (OH) vitamin D deficiency (threshold value, 20 ng/mL), showed an overall sensitivity, specificity, and area under the curve (AUC) of 0.86 (95% confidence interval [CI]: 0.71, 0.94), 0.96 (95% CI: 0.94, 0.98), and 0.96 (95% CI: 0.94, 0.98), respectively. 

In addition, differences in diagnostic accuracy were reported for distinct testing methods, threshold values, and patient populations. In fact, studies utilizing a chemiluminescent immunoassay or enzyme immunoassay with a threshold value of 30 ng/mL to test a miscellaneous group (serum samples of patients with unknown disease status) and control subjects showed low sensitivity (0.31 or 0.35 ). An enzyme-linked immunosorbent assay was employed for specific populations (e.g., mothers of a new-born) showed that at a threshold value of 20 ng/mL, sensitivity was only 0.18. While the diagnostic accuracy of Vitamin D High-Quality Immunoassay was generally high, variation was found depending on the test principle, test subject, and threshold value. 

The correlation between the vitamin D immunoassay and mass spectroscopy results was evaluated through the correlation coefficient (r), Passing-Bablok regression analysis, and Bland-Altman analysis. The value of r fell in the range of 0.60–0.99 across 36 articles (123 cases). The cases showing a relatively high correlation (r ≥ 0.60) accounted for 95.9% of the total cases, but r became low with specific testing methods or subjects . In the six articles (13 cases) that employed Passing-Bablok regression analysis, the cases showing a high correlation (R2 ≥ 0.8; 95% CI of slope and intercept at 1 and 0, respectively) accounted for 46.1% of the total cases, but variation was detected based on testing method and subjects. In the 28 articles (74 cases) that utilized Bland-Altman analysis, the mean difference between the vitamin D immunoassay and mass spectroscopy was in the range of -10.6–27.7 ng/mL 

Agreement between the two tests was evaluated based on Cohen’s kappa (κ) coefficient, which was shown to fall within a considerably broad range of 0.16–0.93 across 15 articles (46 cases). The cases of substantial agreement (κ ≥ 0.6) accounted for 60.9% of the total number of cases, with considerable variation in agreement depending on the test subjects and threshold value. 

Conclusions and recommendations 

Based on the level of evidence gathered from this systematic review, the subcommittee suggests the following: 

For high-quality immunoassay to diagnose 25-OH Vitamin D deficiency, the meta-analysis of diagnostic accuracy was an overall sensitivity of 0.86 (95% CI 0.71, 0.94) and overall specificity of 0.96 (95% CI 0.94, 0.98). The cases with r ≥ 0.7 for high-quality immunoassay to determine 25-OH Vitamin D status in correlation with the reference test accounted for 95.9%; the cases with Kappa ≥0.6 for agreement accounted for 60.9%. However, the Passing-Bablok regression analysis reported a high correlation for only 46.1% of cases, and the Bland-Altman analysis reported a broad range of measured values for 25-OH Vitamin D between high-quality immunoassay and the reference test. In addition, all indicators displayed considerable variations in the diagnostic accuracy, correlation and agreement based on the test principle, test subject, and threshold value of the High-Quality Immunoassay tests.  

Thus, based on the systematic review, the subcommittee reported that the vitamin D immunoassay is clinically effective for assessing the levels of 25-OH vitamin D and diagnose any potential deficiency. However, because the immunoassay displays considerable variation in diagnostic accuracy, correlation, and agreement for certain test subjects and threshold values, mass spectroscopy should be employed as a reference test to confirm the diagnosis. 

Therefore, the 8th Health Technology Reassessment Committee in 2021 (August 13, 2021) drew the following conclusions regarding the vitamin D immunoassay based on the subcommittee review and Article 4 Paragraph 10 of the Health Technology Reassessment Guideline: 

The vitamin D immunoassay is recommended as an effective test to determine the blood levels of vitamin D and diagnose any deficiency (GRADE recommendation: recommended). 

Keywords : Vitamin D Test, Immunoassay, Diagnostic Accuracy, Correlation, Agreement

요약문 i

Ⅰ. 서론 1

  1. 평가배경 1

    1.1 평가대상 의료기술 개요 2

    1.2 관련 질환 6

    1.3 국내외 임상진료지침 7

    1.4 체계적 문헌고찰 연구 현황 7

    1.5 기존 의료기술평가 8

    1.6 국내 급여현황 10

  2. 평가목적 14

Ⅱ. 평가 방법 15

  1. 체계적 문헌고찰 15

    1.1 개요 15

    1.2 핵심질문 15

    1.3 문헌검색 16

    1.4 문헌선정 17

    1.5 비뚤림위험 평가 18

    1.6 자료추출 18

    1.7 자료합성 18

Ⅲ. 체계적 문헌고찰 결과 19

  1. 문헌선정 결과 19

    1.1 문헌선정 개요 19

    1.2 선택문헌 특성 20

  2. 비뚤림위험 평가 27

  3. 평가결과 29

    3.1 유효성 29

Ⅳ. 요약 및 결론 50

  1. 평가결과 요약 50

    1.1 유효성 50

  2. 결론 51

Ⅴ. 참고문헌 53

Ⅵ. 부록 55

  1. 의료기술재평가위원회 55

    1.1 2020년 제9차 의료기술재평가위원회 55

    1.2 2021년 제3차 의료기술재평가위원회 55

    1.3 2021년 제8차 의료기술재평가위원회 55

  2. 소위원회 56

    2.1 제1차 소위원회 56

    2.2 제2차 소위원회 56

    2.3 제3차 소위원회 56

    2.4 제4차 소위원회 56

  3. 문헌검색현황 57

    3.1 국외 데이터베이스 57

    3.2 국내데이터 베이스 60

  4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식 61

    4.1 비뚤림위험 평가 61

    4.2 자료추출 양식 63

  5. 최종선택문헌 64

  6. 주요 결과 요약표 69