평가배경

알레르겐 면역요법(Allergen Immunotherapy)은 원인항원을 피하주사로 소량씩 점차 증량하여 원인항원에 대한 과민성을 낮추고 증상을 호전시키는 의료행위이다. 신의료기술평가제도 도입 전 건강보험에 등재되어(보건복지부고시 제2000-74호, 2000.12.28.) 2001년 1월 1일부터 비급여로 사용 중이다. 알레르겐 면역요법(피하주사) (Allergen SubCutaneous ImmunoTherapy, 이하, SCIT)은 내부 모니터링을 통해 의료기술재평가 주제로 발굴하였고 전문가 대상선별, 우선순위 심의를 거쳐 재평가 대상으로 선정되었다. 2023년 제2차 의료기술재평가위원회(2023.2.10.)에서 평가계획서 심의를 받아 임상적 안전성 및 효과성 등을 확인하고 의료기술의 적정 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하고자 재평가를 수행하였다. 

평가방법

알레르기비염 혹은 천식 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사)의 임상적 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “알레르기비염천식, 아토피피부염 알레르겐 면역요법(피하주사) 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 평가의 핵심질문은 “알레르겐 면역요법(피하주사)은 약물치료 중인 알레르기비염 혹은 천식 환자에서 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었고, 평가의 결과지료로 안전성은 전신, 국소, 중대한 이상반응으로 정하고, 효과성은 증상약물점수, 증상점수, 약물점수, 삶의 질, 폐기능점수로 정하였다.

체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하여 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견 불일치가 있는 경우에는 평가자간 합의를 통해 최종 선택문헌을 결정하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Cochrane의 Risk of Bias (RoB)를 사용하였고, 최종 선택문헌을 대상으로 안건 담당자가 독립적으로 평가하여 소위원회의 검토를 진행하였다. 자료추출은 미리 정해놓은 양식을 활용하였으며, 자료분석은 정량적 분석(quantitative analysis)을 진행하고 불가능한 경우 정성적(qualitative review) 분석으로 기술하였다. 본 평가에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과는 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 방법을 이용하여 근거수준을 평가하였다. 또한, 알레르기비염 혹은 천식 환자를 대상으로 초점집단면담을 통하여 4가지 영역에 대한 환자가치를 조사하였다. 문헌의 안전성ㆍ효과성 평가결과와 환자가치 조사결과를 토대로 권고등급을 결정하였다. 

평가결과

알레르기비염과 천식 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사)의 추가 치료효과(Add-on treatment effect)에 대한 체계적 문헌고찰 결과, 최종 38편의 무작위배정 임상시험(Randomized Controlled Trials, RCT) 문헌을 선택하였다. 선택문헌 38편 중 알레르기비염을 대상 문헌은 25편, 천식은 12편, 알레르기비염과 천식을 모두 동반한 문헌은 1편이었다. 선택문헌의 비뚤림위험 평가는 항목별 대체로 낮음(Low) 혹은 불확실(Unclear)이었으며, 결과평가자의 눈가림을 시행하지 않아 실행비뚤림, 결과평가비뚤림 및 기타 비뚤림위험이 높음(High)이 일부 확인되었다. 결과변수에 따른 전반적인 GRADE 근거수준은 알레르기비염이 높음(High)이거나 중등도(Moderate)이었고 천식은 중등도(Moderate)이거나 낮음(Low)이었다.

안전성

알레르겐 면역요법(피하주사)의 안전성은 전신, 국소, 중대한 이상반응으로 범주화하여 알레르기비염은 총 25편, 천식은 13편을 토대로 평가하였다. 약물치료 중인 알레르기비염 환자에서 전신 이상반응 발생률은 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)이 위약병용군(Placebo)보다 발생위험비가 유의하게 높았으며(Risk Ratio, RR 1.50, 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI) 1.03~2.17, I2=50%), 국소 이상반응 발생위험비도 유의하게 높았으나 이질성도 높았다(RR 1.91, 95% CI 1.04~3.51, I2=94%). 그러나, 중대한 이상반응은 두 군간 유의한 차이는 없었지만, 이질성이 있었다(RR 1.59, 95% CI 0.61~4.11, I2=55%).

약물치료 중인 천식 환자에서 전신 이상반응의 발생률은 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)과 위약병용군(Placebo)간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(RR 1.38, 95% CI 0.71~2.67, I2=0%). 또한, 국소 이상반응 발생률도 두 군간 유의한 차이가 없었으며(RR 0.77, 95% CI 0.23~2.61, I2=0%), 중대한 이상반응은 1편에서 두 군간 차이가 없었다(RR 3.81, 95% CI 0.19~76.62). 

효과성

약물치료 중인 알레르기비염에서 알레르겐(피하주사) 병용군(SCIT)은 위약병용군(Placebo)보다 증상약물점수(RCT 10개)와 증상점수(RCT 5개)은 유의한 개선효과가 있었다(증상약물점수 표준화된 평균차이, Standardized mean difference, SMD -0.82, 95% CI –1.27, -0.38, I2=93%; 증상점수 SMD -1.9, 95% CI –3.03, -0.78, I2=93%). 또한, 알레르겐(피하주사) 병용군(SCIT)의 약물점수는 위약병용군(Placebo)보다 낮아 효과적이었고(SMD -0.50, 95% CI –0.7, -0.31, I2=0%), 근거수준도 높았다. 알레르기비염에서 삶의 질을 측정한 2편에서 알레르겐(피하주사) 병용군(SCIT)이 위약병용군(Placebo)보다 삶의 질이 높았지만, 이질성은 높은 편이었다(Mean difference, MD -1.25, 95% CI –2.13~-0.37, I2=73%).

약물치료 중인 천식 환자에서 총 13편을 토대로 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)과 위약병용군(Placebo)을 비교한 결과, 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)은 위약병용군(Placebo)보다 증상점수(RCT 2개)의 변화량이 더 커 유의한 개선효과가 있었으나, 이질성이 높았다(증상점수 SMD -3.03, 95% CI –6.05~-0.01, I2=98%). 또한, 약물점수(4개 RCT)도 위약병용군(Placebo)보다 유의하게 낮았으나, 이질성이 높았으며(SMD -2.29, 95% CI –4.06, -0.52, I2=97%), 2편의 폐기능 점수는 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)과 위약병용군(Placebo)간 유의한 차이는 없었다(SMD 0.09, 95% CI –0.23~0.41, I2=0%). 

환자가치 조사

알레르기비염 혹은 천식 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사)은 근본적인 원인치료가 가능하고 치료율이 높아 사용 중인 치료법이 부작용이 있거나 의사가 추천하여 치료법을 선택하였다. 환자들은 병원에서 알레르겐 면역요법(피하주사)을 받으면서 치료기간이 길고 주사부위 통증과 가려움, 항원 수급의 불안정성, 치료 중단 시 초기치료를 다시 시작해야하는 등의 불편감이 있다고 하였다. 또한, 알레르겐 면역요법(피하주사)을 경험한 환자들은 알레르기 증상들이 개선되어 해당 시술을 만족하는 환자도 있었지만, 일부 환자는 증상개선을 위해 함께 병용하는 다른 약물의 효과로 호전된 것인지 명확하지 않아 치료효과가 불확실하다는 의견도 제시하였다.

결론 및 제언

알레르겐 면역요법(피하주사) 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 ‘알레르겐 면역요법-비염, 천식’의 평가명과 안전성 및 효과성에 대한 평가결과를 다음과 같이 제언하였다. 

소위원회는 재평가 목적에 부합하는 의료행위의 범위와 평가대상을 명확히 하고자 ‘알레르겐 면역요법 – 비염 · 천식’에서 ‘알레르겐 면역요법(피하주사) - 알레르기비염 · 천식’으로 평가명 변경을 제안하였다.

약물치료 중인 알레르기비염 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)은 위약병용군(Placebo)보다 증상약물점수, 증상점수, 약물점수가 개선되고 삶의 질이 높아효과성은 있으나, 전신과 국소 이상반응의 발생률은 위약병용군(Placebo)보다 더 높았다. 다만, 이상반응은 대부분 경증으로 의료진의 관리감독 하 응급처치가 가능한 의료환경에서 시행할 경우, 안전하고 효과적인 의료기술이라고 판단하였다.

또한, 약물치료 중인 천식 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)에서 전신, 국소, 중대한 이상반응의 발생은 위약병용군(Placebo)과 차이는 없으나, 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)에서 중대한 이상반응이 드물게 발생하여 의료진의 관리감독 하에 응급처치가 가능한 의료환경에서 시행할 경우, 안전한 의료기술이라고 판단하였다. 이에 약물치료 중인 천식 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)은 위약병용군(Placebo)보다 증상점수, 약물점수가 낮아 증상 호전의 효과는 있으나, 증상개선 이외 다양한 지표(폐기능 개선, 급성 악화 감소 등)들을 측정한 추가 연구는 필요하다고 제안하였다. 

소위원회는 알레르겐 면역요법(피하주사)은 알레르겐 면역요법의 제형이나 투여경로의 개선 등 다양한 임상연구들이 이루어지고 있으며, 증상개선 외 추가 이득에 대한 새로운 근거생성과 축적이 필요하다고 제언하였다. 또한, 알레르겐 면역요법(피하주사)은 장기간 치료과정동안 환자가 프로토콜에 순응해야 하므로 환자선호도와 치료의지가 높을 때 의료진의 충분한 설명 후에 적용해야 하며, 아나필락시스와 같은 중대한 전신 이상반응이 드물게 발생할 수도 있어 의료진의 관리감독 하에 응급처치가 가능한 의료환경에서 시행해야 한다고 제언하였다.

2023년 제11차 의료기술재평가위원회(2023.11.10.)에서는 소위원회 결론 및 분과 의견을 검토하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “알레르기비염 혹은 천식 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사)”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 

의료기술재평가위원회는 재평가 목적에 부합하는 의료행위의 범위와 평가대상을 명확히 하고자 ‘알레르겐 면역요법–비염, 천식’에서 ‘알레르겐 면역요법(피하주사)-알레르기비염, 천식’으로 평가명을 변경하기로 심의하였다.

의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황이나 가치에 따라 임상적 유용성이 달라질 수 있어 약물치료 중인 알레르기 비염 환자에서 증상 호전을 위해 알레르겐 면역요법(피하주사)의 추가 사용을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다(권고등급: 조건부 권고함).

의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황이나 가치에 따라 임상적 유용성이 달라질 수 있어 약물치료 중인 천식 환자에서 증상 호전을 위해 알레르겐 면역요법(피하주사)의 추가 사용을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다(권고등급: 조건부 권고함).

주요어

알레르기비염, 천식, 알레르겐 면역요법(피하주사), 안전성, 효과성

Allergic Rhinitis, Asthma, Subcutaneous Immunotherapy, Safety, Effectiveness 

Allergen Subcutaneous Immunotherapy (SCIT) – Allergic Rhinitis, Asthma

Background

Allergen immunotherapy is a medical practice using subcutaneous injections of the causative antigen in incrementally increasing doses to reduce hypersensitivity to the causative antigen and improve allergy symptoms. This procedure was listed for health insurance coverage before the introduction of the New Health Technology Assessment system (Ministry of Health and Welfare Bulletin, 2000-74, December 28, 2000), and it has been used as a non-reimbursable item since January 1, 2001. Allergen subcutaneous immunotherapy (SCIT) was identified as a subject for re-assessment through internal monitoring and was selected for re-assessment after expert selection and priority review. The re-assessment plan was reviewed and approved at the 2^nd 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (February 10, 2023), and a re-assessment was conducted to validate the clinical safety and effectiveness of the technique and support policy decisions for its appropriate use. 

Methods

A systematic review was conducted to assess the clinical safety and effectiveness of allergen SCIT for allergic rhinitis or asthma. All assessment methods were finalized based on discussions with the “Subcommittee for Allergen SCIT – Allergic rhinitis, Asthma” (hereinafter referred to as the Subcommittee) regarding the objectives of the assessment. The key question was “Is Allergen SCIT clinically safe and effective for patients with allergic rhinitis or asthma who are undergoing pharmacotherapy?" The safety outcomes included systemic, local, and serious adverse events (AEs), and the effectiveness outcomes included symptom medication score, symptom score, medication score, quality of life, and lung function score.

Literature searches were conducted in three international and three Korean databases. The study selection process was independently performed by two reviewers based on the inclusion and exclusion criteria, and disagreements were resolved through discussion to reach a consensus. Risk of bias was assessed using the Cochrane Risk of Bias (RoB) tool. The included studies were assessed by independent researchers, and the results were subsequently reviewed by the Subcommittee. Data extraction was carried out using a predefined data extraction form. Quantitative analysis was performed where possible; otherwise, qualitative review was performed. The level of evidence of this systematic review was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) method. Additionally, patient values in four domains were surveyed using focus group interviews with patients with allergic rhinitis or asthma. The grade of recommendation was determined based on the safety and effectiveness assessment results and patient value survey. 

Results

A total of 38 randomized controlled trials (RCTs) were selected for the assessment of the add-on treatment effect of Allergen SCIT in allergic rhinitis and asthma. Of these, 25 RCTs focused on allergic rhinitis, 12 on asthma, and 1 on both allergic rhinitis and asthma. The risk of bias assessment for the selected literature was generally low or unclear for each domain, with some studies showing a high risk of bias for performance, outcome assessment, and other areas due to lack of assessor blinding. The overall GRADE evidence level was high or moderate for allergic rhinitis and moderate or low for asthma.

Safety

The safety of Allergen SCIT was assessed based on 25 studies on allergic rhinitis and 13 on asthma. In patients with allergic rhinitis undergoing pharmacotherapy, the risk ratio (RR) for systemic AEs was significantly higher in the allergen SCIT group than in the placebo group (RR 1.50, 95% confidence interval [CI] 1.03–2.17, I²=50%). The RR for local AEs was also significantly higher, although the heterogeneity was high (RR 1.91, 95% CI 1.04–3.51, I²=94%). In contrast, no significant differences in the incidence of serious AEs were observed between the two groups, although heterogeneity was present (RR 1.59, 95% CI 0.61–4.11, I²=55%).

In patients with asthma undergoing pharmacotherapy, the incidence of both systemic and local AEs did not significantly differ between the allergen SCIT and placebo groups (systemic: RR 1.38, 95% CI 0.71–2.67, I²=0%; local: RR 0.77, 95% CI 0.23–2.61, I²=0%). In one study, no significant differences in the incidence of serious AEs were found between the two groups (RR 3.81, 95% CI 0.19–76.62). 

Effectiveness

In patients with allergic rhinitis undergoing pharmacotherapy, the allergen SCIT group showed significant improvements in symptom-medication scores (10 RCTs) and symptom scores (5 RCTs) compared with the placebo group (symptom-medication: standardized mean difference [SMD] -0.82, 95% CI -1.27 to -0.38, I²=93%; symptom: SMD -1.9, 95% CI -3.03 to -0.78, I²=93%). Additionally, the medication scores in the Allergen SCIT group were significantly lower than those in the placebo group (SMD -0.50, 95% CI -0.7 to -0.31, I²=0%), indicating that SCIT was effective; the level of evidence was also high. In two studies measuring quality of life in allergic rhinitis, the allergen SCIT group reported higher quality of life than the placebo group, although heterogeneity was high (mean difference -1.25, 95% CI -2.13 to -0.37, I²=73%).

In patients with asthma undergoing pharmacotherapy, a total of 13 studies compared allergen SCIT with placebo; the allergen SCIT group showed significant improvements in the symptom scores (2 RCTs) compared with the placebo group, although heterogeneity was high (SMD -3.03, 95% CI -6.05 to -0.01, I²=98%). Medication scores (4 RCTs) were also significantly lower in the allergen SCIT group than in the placebo group, although heterogeneity was also high (SMD -2.29, 95% CI -4.06 to -0.52, I²=97%). In contrast, no significant differences in lung function scores (2 RCTs) were observed between the allergen SCIT and placebo groups (SMD 0.09, 95% CI -0.23 to 0.41, I²=0%). 

Patient value survey

Patients with allergic rhinitis or asthma chose to undergo allergen SCIT because the root cause of their condition could be treated, they had side effects from their current treatment modality, or their physician recommended the treatment. However, patients reported discomforts such as long treatment duration, pain and itching at the injection site, unstable supply of antigens, and the need to restart initial treatment if therapy was interrupted. Some patients who underwent allergen SCIT were satisfied because they experienced improvement in allergy symptoms; however, some patients questioned the efficacy of the treatment, suspecting that the improvement might be due to other concomitant medications.

Conclusion and Recommendations

Based on the current evidence, the Subcommittee provided the following recommendations regarding the name, safety, and effectiveness of “Allergen Immunotherapy – Rhinitis, Asthma.” 

To determine the scope and target of the medical practice for the purpose of re-evaluation, the Subcommittee suggested changing the evaluation name from “Allergen Immunotherapy – Rhinitis, Asthma” to “Allergen SCIT – Allergic Rhinitis, Asthma.”

In patients with allergic rhinitis undergoing pharmacotherapy, the allergen SCIT group showed improvements in symptom-medication scores, symptom scores, and medication scores compared with the placebo group, while also reporting higher quality of life. However, the allergen SCIT group had higher rates of systemic and local AEs than the placebo group. Most AEs were mild; thus, the Subcommittee deemed the technique safe and effective if used in a supervised medical environment where emergency treatment could be provided.

In patients with asthma undergoing pharmacotherapy, no significant differences in the incidence of systemic, local, and serious AEs were observed between the allergen SCIT and placebo groups. However, although rare, serious AEs did occur in the allergen SCIT group. Thus, the Subcommittee deemed the technique safe and effective if used in a supervised medical environment where emergency treatment can be provided. Although allergen SCIT led to improvements in symptom scores and medication scores in the allergen SCIT group compared with the placebo group among patients with asthma undergoing pharmacotherapy, the Subcommittee determined that additional data regarding various outcome measures besides symptom improvement (e.g., lung function improvement, reduction in acute exacerbations) was needed. 

The Subcommittee noted that ongoing clinical research is being conducted on different formulations and administration routes for allergen SCIT and that new evidence should be collected regarding additional benefits beyond symptom improvement. Given the long-term nature of the treatment, patient adherence is essential. Thus, the Subcommittee emphasized the importance of thorough explanations by healthcare providers and recommended that the treatment should be given in a supervised medical environment due to the rare occurrences of serious systemic reactions such as anaphylaxis.

Based on the Subcommittee assessment results and in accordance with Article 4-10 of the Health Technology Re-Assessment Project Management Guidelines, the following conclusions were drawn for “Allergen SCIT – Allergic Rhinitis, Asthma” at the 11^th 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (November 10, 2023). 

To determine the scope and target of the medical practice for the purpose of re-assessment, the Health Technology Re-Assessment Committee decided to change the name from “Allergen Immunotherapy – Rhinitis, Asthma” to “Allergen SCIT – Allergic Rhinitis, Asthma.” Based on a comprehensive consideration of the evidence for clinical safety, effectiveness of the technique, and other assessment items, the Health Technology Re-Assessment Committee concluded that the additional use of allergen SCIT for symptom improvement in patients with allergic rhinitis undergoing pharmacotherapy should be conditionally recommended, as the clinical utility of the technique may vary depending on the clinical situation in Korea or values.

Grade of recommendation: Conditionally Recommended

Key words: Allergic rhinitis, Asthma, Subcutaneous immunotherapy, Safety, Effectiveness 

요약문(국문) ⅰ

알기 쉬운 의료기술재평가 Ⅰ

Ⅰ. 서론     1

 1. 평가배경 1

  1.1 평가대상 의료기술 개요 1

  1.2 국내외 보험 및 행위등재 현황                4

  1.3 질병 특성 및 현존하는 의료기술 7

  1.4 국내외 임상진료지침 15

  1.5 기존 의료기술평가 16

  1.6 체계적 문헌고찰              19

 2. 평가목적 21

Ⅱ. 평가방법 22

 1. 체계적 문헌고찰 22

  1.1 개요             22

  1.2 핵심질문 22

  1.3 문헌검색 23

  1.4 문헌선정      24

  1.5 비뚤림위험 평가              25

  1.6 자료추출      26

  1.7 자료합성      26

  1.8 근거수준 평가      26

 2. 환자가치 조사 27

  2.1 조사대상자 27

  2.2 조사방법 27

  2.3 조사내용 28

  2.4 분석방법 29

 3. 권고등급 결정      29

Ⅲ. 평가결과 30

 1. 문헌선정 결과 30

  1.1 문헌선정 개요       30

  1.2 선택문헌 특성       31

  1.3 비뚤림위험 평가       43

 2. 안전성 및 효과성       45

  2.1 알레르기비염       45

  2.2 천식           55

  2.3 근거수준 평가       65

 3. 환자가치 조사       68

  3.1 참여대상자 특성            68

  3.2 영역별 조사결과            68

Ⅳ. 결과요약 및 결론 71

 1. 평가결과 요약 71

  1.1 알레르기비염 71

  1.2 천식          72

 2. 환자가치 조사 72

 3. 결론 72

Ⅴ. 참고문헌 74

Ⅵ. 부록 78

 1. 의료기술재평가위원회 78

 2. 소위원회 79

 3. 문헌검색 전략 80

 4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식 84

 5. 최종 선택문헌 86

 6. FGI 조사지 89

 7. FGI 설명문 및 동의서 92

 8. 개인정보 수집 ․ 이용 및 제3자 제공 동의서                  96