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연구정보 연구보고서

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연구보고서

한정된 의료자원을 효율적으로 배분하고 보건의료정책 의사결정을 지원하기 위해 과학적 근거를 분석한 보고서입니다.

연구보고서의 제목, 발행일, 연구방법, 연구책임자의 정보 및 원문다운로드를 제공합니다.
	제목	완료 자료연계 가능성 검토를 위한 의료기술 평가 연구: 당뇨병 약제 연구를 중심으로
	발행일	2016.01.31
	연구방법	4
	연구책임자	고민정
	조회수	7715
	원문다운로드	자료연계 가능성 검토를 위한 의료기술 평가 연구 - 당뇨병 약제 연구를 중심으로.pdf [다운로드수 : 1887] 바로보기

▢ 서 론

전 국민을 대상으로 구축된 공공자료를 연계하여 보건의료연구에 적절히 활용할 경우 경제적으로 시의성 있는 임상근거를 생성할 수 있다. 한국보건의료연구원의 자료연계를 위한 법적 근거가 마련됨에 따라 이를 실제로 활용할 수 있도록 자료를 보유한 기관별로 고려해야 하는 상황을 파악할 필요가 있다. 그러므로 본 연구는 의료기술평가연구를 중심으로 국내 보건의료 공공자료원의 연계가능성을 파악하고 활성화 방안을 검토하여 자료 활용 및 임상적 근거생성을 위한 기반을 마련하고자 수행되었다.

▢ 자료연계 가능성 검토

기존 한국보건의료연구원이 수행한 연구 중 1) 의료기술평가연구이면서, 2) 연계자료원의 필요성을 제시하며, 3) 가용자료원이 있는 연구를 검토하여 당뇨병 환자에서 경구용 혈당강하제 사용에 에 따른 심혈관계 질환 발생 및 암 생존율을 파악하는 연구주제를 개발하였다. 그 결과 ‘성인 당뇨병 환자에서 경구혈당강하제가 주요 심혈관계 사건 발생에 미치는 비교 효과 연구(1세부)’와 ‘당뇨병을 동반한 암환자에서 메트포르민이 암 생존율에 미치는 영향(2세부)’이 각각 1, 2세부 과제로 개발되었다.

연구주제를 수행하기 위해서 필요한 자료원은 건강보험자료, 암등록자료 및 사망원인자료이었다. 우선 중앙암등록본부 자료제공심의위원회의 승인 하에 개인식별자를 포함한 원자료가 국민건강보험공단(이하 공단)으로 제공되었으며, 공단은 해당 대상자의 건강보험자료를 추출하고 연계 후 개인식별자를 삭제하여 제공하였다. 연구대상자 중 사망자에 대해서는 공단의 확인 하에 식별자를 포함한 자료가 통계청에 제공되어 사망원인이 연계된 후 식별자를 삭제하여 다시 공단에 반입되는 과정을 거쳐 연계자료원이 구축되었다. 자료원 연계를 진행하면서 문제가 되었던 부분은 1) 개인정보보호법 개정에 따른 민감정보처리, 2) 진흥법 시행령 정보수집 대상기관에 국립암센터가 없어 자료원 구득의 어려움, 3) 통계청 개인식별정보자료 구득 불가 및 4) 자료원 구득의 장기간 시간 소요였다. 이상의 문제점에 대해 진흥법 시행령을 개정하여 민감정보나 고유식별정보 등을 처리할 수 있는 근거를 확보하였고, 국립암센터를 포함한 건강정보 보유기관을 추가하여 자료보유기관을 확대하였으며, 개인정보보호법 적용범위에 속하지 않는 사망자만을 대상으로 자료 연계를 수행하였다.

▢ 성인 당뇨병 환자에서 당뇨병약제가 주요 심혈관계질환에 미치는 비교효과 연구

Ⅰ. 연구방법

성인 당뇨병 환자에서 당뇨병약제에 따른 주요 심혈관계 질환 발생 위험을 파악하기 위하여 국민건강보험공단의 건강보험 청구자료, 자격자료 및 국가건강검진자료 및 사망원인자료를 이용하여 후향적 코호트 연구를 실시하였다. 2005년 1월 1일부터 2011년 12월 31일 사이의 경구용 혈당강하제를 6개월(180일) 이상 사용한 동시에 동일 약물을 최소 3개월(90일) 이상 연속으로 처방받은 경우 성인 당뇨병 신환자로 정의 하였다.

경구용 혈당강하제는 메트포르민(metformin), 설포닐유레아(sulfonylurea), 치아졸리딘디온(thiazolidinedione), DPP-4 억제제(DPP-4 inhibitors) 및 기타로 구분 하였으며, 1차 약제로 동일 성분 약물을 처음으로 연속 90일 이상 처방받은 약물을 기준으로 메트포르민군과 비메트포르민군으로 구분하였다. 2차 약제대상자에서는 1차 약제를 메트포르민으로 처방받은 군 중 처음으로 연속 90일 이상 처방받은 약물을 기준으로 설포닐유레아, 치아졸리딘디온, DPP-4 억제제로 대상자를 구분하였다.

결과지표 중 1차 결과(primary outcome)는 주요 심혈관계 질환 발생(심혈관계질환 관련 사망, 심근경색입원, 뇌졸중입원)이며 2차 결과(secondary outcome)는 전체사망, 심혈관질환 관련사망, 심근경색입원, 뇌졸중입원 및 울혈성 심부전 입원이었다.

경구용 혈당강하제와 주요 심혈관계질환 발생에 영향을 미치는 공변량으로 성, 연령, 고혈압, 고지혈증, 흡연, 관상동맥 우회술 혹은 관상동맥 성형술 및 찰슨 동반상병지수(Charlson Comorbidity Index, CCI) 등을 고려하였으며, 경구용 혈당강하제에 따른 주요 심혈관계질환 발생 위험을 비교하기 위하여 콕스비례위험모형을 사용하여 위험도(hazard ratio, HR)를 제시하였다.

Ⅱ. 연구결과

1. 메트포르민 사용 유무에 따른 주요 심혈관계질환 발생

연구기간 동안 경구용혈당강하제를 처방받은 1,035,824명 중 입적기준에 부합되는 대상자는 최종 432,081명이었으며, 이 중 메트포르민군은 208,990명(49.4%)이었고, 군별 기저특성은 유사하였다.

메트포르민군이 비메트포르민군에 비해 1차 결과인 심혈관계 질환발생(심혈관계 관련 사망, 심근경색 및 뇌졸중) 위험도가 14% 낮았으며(HR:0.86, 95% CI:0.83-0.88, p-value<0.001), 공변량으로 보정한 이후에도 발생 위험도가 6% 낮았다(HR:0.94, 95% CI:0.91-0.97, p-value<0.001). 2차 결과의 경우 보정 전에는 메트포르민군의 위험도가 모두 낮았으며, 보정 이후에도 비심혈관계사망(HR:0.95, 95% CI:0.91-1.00, p-value:0.05), 심근경색 (HR:0.86, 95% CI:0.81-0.91, p-value<0.01) 및 울혈성심부전(HR:0.93, 95% CI:0.88-0.99, p-value:0.02)의 위험도는 유의하게 낮았다.

최초 약물군 분류 이후 약물 변화를 고려하지 않는 경우의 위험도 및 약물순응도 수준에 따른 위험도 파악과 주요 검진정보가 있는 대상자로 제한하여 수행한 민감도분석에서도 메트포르민군은 비메트포르민군보다 심혈관계질환 위험도가 낮았다.

2. 메트포르민 복용군 2차 약물 종류에 따른 주요 심혈관계질환 발생

연구기간동안 메트포르민을 1차 약제로 처방받은 성인 당뇨병 신환자 208,990명 중 2차 약제를 함께 복용한 환자는 157,509명이었다. 2차 약물의 종류별 대상자는 설포닐유레아(SU) 123,830명(78.6%), 치아졸리딘디온(TZD) 9,848명(6.3%), DPP-4 억제제 23,831명(15.1%)이였으며, 군별 대상자의 기저특성은 유사하였다.

2차 약물의 종류에 따른 1차 결과인 심혈관계 질환 발생의 경우, 치아졸리딘디온군(HR:0.58, 95% CI:0.51-0.66, p-value<0.01)과 DPP-4 억제제군(HR:0.58, 95% CI: 0.52-0.65, p-value<0.01)이 설포닐유레아군에 비해 위험도가 42% 낮았다. 공변량으로 보정이후에도 치아졸리딘디온군과 DPP-4 억제군의 위험도는 0.65로 설포닐유레아군에 비해 유의하게 낮았다(치아졸리딘디온 HR:0.65, 95% CI:0.47-0.90, p-value:0.01; DPP-4 억제제 HR:0.65, 95% CI:0.54-0.78, p-value<0.01).

2차 결과 지표에서도 보정 전에는 비심혈관계 사망 외에는 모든 질환위험도가 치아졸리딘디온과 DPP-4군이 설포닐유레아군보다 낮았다. 보정 이후에는 치아졸리딘디온군에서는 총 사망 및 뇌졸중이 유의하게 감소하였으며, DPP-4 억제제군의 경우 총 사망, 심혈관/비심혈관사망 및 뇌졸중의 위험이 설포닐유레아군보다 유의하게 낮았다.

최초 약물군 분류 이후 약물 변화를 고려하지 않는 경우의 위험도 및 약물순응도 수준에 따른 위험도 파악과 주요 검진정보가 있는 대상자로 제한하여 수행한 민감도분석에서도 주분석 결과와 유사하게 치아졸리딘디온과 DPP-4 억제제군의 심혈관질환 발생 위험이 설포닐유레아군보다 낮았다.

▢ 당뇨병을 동반한 암환자에서 메트포르민이 암생존율에 미치는 효과 연구

Ⅰ. 연구방법

당뇨병을 동반한 암 환자에서 메트포르민이 암생존율에 미치는 효과를 파악하기 위하여 암등록자료, 건강보험자료 및 사망원인자료를 연계하였다. 연구대상자는 2005~2011년 암등록자료에서 근치적 절제술을 받은 간암(C22), 췌장암(C25), 결장암(C18, C19), 직장암(C20) 환자이다. 이들 중 암종별로 발병원인, 연령, 특정시술, 병기, 질병력, 합병증 발생, 추적시점 및 추적기간 등에 대한 제외기준을 설정하여 적용하였다. 이후 입적기준에 부합되는 대상자 중 경구용 혈당강하제를 90일 이상 처방받은 경우(추적시작일 이전 6개월부터 추적종료일까지)를 제 2형 당뇨병 환자로 정의하였다.

경구용 혈당강하제는 성분별로 메트포르민, 설포닐유레아, 치아졸리딘디온, DPP-4 억제제 및 기타 등으로 구분하고, 90일 이상 처방받은 약물 기준으로 메트포르민군과 비메트포르민군을 구분하였다. 메트포르민의 약물순응도는 Medication Possession Ratio(MPR)로 정의하고, 연구기간 내 경구혈당강하제 첫 처방일부터 추적종료일까지의 기간 중 처방받은 메트포르민 사용일수의 비율로 산출하였다. 결과지표는 전체사망, 해당 암으로 인한 사망이며 간암, 결장암 및 직장암에서는 재발을 파악하였다. 공통 공변량은 성, 연령, 찰슨동반상병지수 (CCI)이며, 암종별로 간암에서는 간염(B형, C형) 및 항바이러스제사용, 결장암은 요약병기, 보조적 화학요법, 직장암은 수술 전/후 항암치료를 고려하였다.

메트포르민 사용에 따른 사망 및 재발위험도를 비교하기 위하여 카플란 마이어 방법(Kaplan-Meier method)과 콕스비례위험모형(Cox proportional hazard model)을 사용하였고, 기저특성 중 임상적으로 의미 있는 변수 및 통계적으로 유의한 차이를 보인 변수들을 보정하여 두 군의 위험비(hazard ratio, HR)를 산출하였다. 민감도분석은 (1) immortal time bias의 영향력을 파악하기 위해 암 진단일과 메트포르민 사용기간의 차이를 달리하였을 때 및 (2) 검진변수가 모두 있는 대상자를 대상으로 수행하였다.

Ⅱ. 연구결과

1. 간암

수술을 받은 조기 간암환자는 5,494명이었고, 이 중 비당뇨병 간암환자 4,743명을 제외하면 최종분석 대상자는 메트포르민군은 533명, 비메트포르민군은 218명이었다.

전체 사망 발생률은 메트포르민군 36.6%, 비메트포르민군 56.9%이고, 간암관련 사망은 메트포르민군 31.7%, 비메트프로민군 50.9%였으며, 재발률은 메트포르민군 41.3%, 비메트포르민군 66.8%로 모든 결과지표에서 메트포르민군의 발생률이 낮았다. 기저특성을 보정한 콕스비례위험모형 분석결과에서도 메트포르민군에서는 전체사망(HR:0.392, 95% CI:0.311-0.493, p-value<0.0001), 간암관련 사망(HR:0.384, 95% CI:0.301-0.491, p-value<0.0001) 및 재발 발생(HR:0.414, 95% CI:0.332-0.517, p-value<0.0001) 위험이 모두 비메트포르민군보다 낮았다.

메트포르민군 중 약물순응도가 높은 군(MPR≥80%)은 그렇지 않은 군보다 전체 사망위험(HR:0.526, 95% CI:0.389-0.711, p-value<0.0001) 및 간암 관련 사망위험 (HR:0.565, 95% CI:0.410-0.777, p-value<0.0001)이 모두 낮았다.

2. 췌장암

수술을 받은 췌장암환자는 1,919명이었고, 이 중 비당뇨병 췌장암환자 1,155명을 제외하면 최종분석 대상자는 메트포르민군은 530명, 비메트포르민군은 234명이었다.

전체 사망 발생률은 메트포르민군 72.5%, 비메트포르민군 81.6%이었고, 췌장암관련 사망의 누적발생률은 메트포르민군 70.4%, 비메트프로민군 79.5%로 모든 결과지표에서 메트포르민군의 발생률이 낮았다. 기저특성을 보정한 콕스비례위험모형 분석결과에서도 사망 발생 위험도는 메트포르민군이 27.3% 낮았고(HR:0.727, 95% CI:0.611-0.866, p-value:0.0004), 췌장암관련 사망 발생 위험도도 메트포르민군이 27.3% 낮았다(HR:0.727, 95% CI:0.609-0.868, p-value:0.0004).

메트포르민을 사용한 사람 중 약물순응도가 높은 군(MPR≥80%)은 그렇지 않은 군보다 전체 사망 위험도(HR:0.586, 95% CI:0.462-0.743, p-value<0.0001) 및 췌장암관련 사망 위험도(HR:0.595, 95% CI:0.468-0.757, p-value<0.0001)가 모두 낮았다.

3. 결장암

수술을 받은 결장암환자는 45,447명이었고, 이 중 비당뇨병 결장암환자 36,735명을 제외하면 최종분석 대상자는 메트포르민군은 7,091명, 비메트포르민군은 1,621명이었다.

전체 사망 발생률은 메트포르민군 12.8%, 비메트포르민군 26.9%이었고, 결장암관련 사망의 누적발생률은 메트포르민군 8.7%, 비메트프로민군 16.5%였으며, 재발발생은 메트포르민군 11.3%, 비메트포르민군 17.6%로 모든 결과지표에서 메트포르민군의 발생률이 낮았다. 기저특성을 보정한 콕스비례위험모형 분석결과에서도 사망 발생 위험도는 메트포르민군이 48.8% 낮았고(HR:0.512, 95% CI:0.456-0.574, p-value<0.0001). 결장암관련 사망 발생 위험도 또한 메트포르민군이 43.5% 낮았다(HR:0.565, 95% CI:0.489-0.653, p-value<0.0001). 재발 발생 위험도도 메트포르민군이 비메트포르민군에 비해 44.8% 낮았다(HR:0.552, 95% CI:0.482-0.633, p-value<0.0001).

메트포르민을 사용한 사람 중 약물순응도가 높은 군(MPR≥80%)은 그렇지 않은 군보다 전체 사망 위험도(HR:0.651, 95% CI:0.569-0.745, p-value<0.0001), 결장암관련 사망 위험도(HR:0.664, 95% CI:0.564-0.782, p-value<0.0001)가 모두 낮았다.

4. 직장암

수술을 받은 직장암환자는 26,410명이었고, 이 중 비당뇨병 직장암환자 21,907명을 제외하면 최종분석 대상자는 메트포르민군은 3,694명, 비메트포르민군은 809명이었다. 전체 사망 발생률은 메트포르민군 14.6%, 비메트포르민군 24.2%이고, 직장암관련 사망의 누적발생률은 메트포르민군 9.8%, 비메트프로민군 15.6%였으며, 재발발생은 메트포르민군 19.6%, 비메트포르민군 30.8%로 모든 결과지표에서 메트포르민군의 발생률이 낮았다. 기저특성을 보정한 콕스비례위험모형 분석결과에서도 사망 발생 위험도는 메트포르민군이 34.7% 낮았고(HR:0.653, 95% CI:0.554-0.770, p-value<0.0001). 직장암관련 사망 발생 위험도 또한 메트포르민군이 33.8% 낮았다(HR:0.662, 95% CI:0.540-0.812, p-value<0.0001). 재발 발생 위험도도 메트포르민군이 비메트포르민군에 비해 44.9% 낮았다(HR:0.551, 95% CI:0.477-0.637, p-value<0.0001).

메트포르민을 사용한 사람 중 약물순응도가 높은 군(MPR≥80%)은 그렇지 않은 군보다 전체 사망 위험도(HR:0.631, 95% CI:0.527-0.755, p-value<0.0001), 직장암관련 사망 위험도(HR:0.598, 95% CI:0.479-0.746, p-value<0.0001)가 모두 낮았다.

▢ 고찰 및 결론

본 연구는 의료기술평가연구에 연계자료원 이용을 활성화하기 위해 건강보험자료, 암등록자료 및 사망원인자료를 연계하여 메트포르민의 복용과 심혈관질환 위험도 및 암 사망 위험도를 각각 당뇨병 환자 및 당뇨병을 동반한 암환자에서 파악하였다. 자료연계 활성화를 위해서는 첫째, 공익적 연구를 목적으로 건강정보를 이용하는 경우 정보주체자의 동의를 면제받을 수 있는 예외규정을 마련하도록 개인정보보호법을 개정하는 것이 필요하다. 이 경우 목적 및 사용자를 좀 더 상세히 규정하고 개인정보 노출의 위험을 최소화하기 위해 기본 원칙준수를 위한 세부지침을 설정하는 것이 전제되어야 할 것이다. 둘째로는 민간의료기관과 국가 및 공공기관간 자료연계를 위해 지속적으로 의료법을 개정하려는 노력이 필요하다. 셋째, 개인정보에 해당되지 않는 변수를 확률적 매칭 등의 방법론을 개발하고 타당도를 평가하는 것이 필요하다. 넷째, 연계자료원 사용연구를 활성화하기 위해서는 자료원 구득에 필요한 소요시간을 고려한 연구기간을 계획하여 질 높은 분석이 담보될 수 있도록 해야 한다. 또한 자료원 활용에 필요한 예산을 확보하기 위한 노력이 필요하다.

경구용 혈당강하제로 당뇨병 치료를 시작하는 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민을 사용한 경우는 비메트포르민군에 비해 심혈관계 사건 위험이 유의하게 낮았다. 또한 이차약제로서 가장 많이 사용되는 설포닐유레아에 비해 이차약제로 치아졸리딘디온이나 DPP-4 억제제를 사용한 경우 심혈관계 사건의 위험도가 유의하게 낮았다.

당뇨병을 동반한 근치적 절제술을 시행 받은 간암, 췌장암, 직장암 및 결장암 환자에서 메트포르민 복용군 및 메트포르민 약물순응도가 높은 군이 전체 사망 및 해당 암사망의 위험이 낮았고, 간암, 직장암 및 결장암에서는 재발위험이 낮았다.

다만 본 연구는 변수가 제한적인 공공자료를 이용한 후향적코호트 연구이므로 향후 대규모 전향적 연구를 이용한 재증명이 필요할 것으로 판단된다. 특히, 메트포르민의 항암효과를 확인하기 위해서는 당뇨병 동반환자 이외의 암환자에서도 유효성 및 최소 유효용량, 사용 시작 시점, 적정 사용기간, 부작용 대비 효과가 유의한 특성 등에 대한 연구가 필요할 것이다.

▢ Introduction

The public data of Koreans under universal health coverage can be utilized for medical research, enabling the timely production of economic and clinical evidence. The National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency (NECA) has a legal basis for accessing public data from different organizations. This study aimed to integrate Korean public data, focusing on healthcare technology assessment.

▢ Healthcare technology assessment to determine the feasibility of

public health data linkage

The NECA has identified the need to link different data sources and therefore studied the use of oral hypoglycemic agents and the relationship between cardiovascular risk and cancer survival.

This study required health insurance claims data, cancer statistics in Korea, and data on cause of death. The Korea Central Cancer Registry authorized and provided National Health Insurance Service (NHIS) data including personal identifiable information. The NHIS extracted the health insurance claims data. Personal identifiable information was subsequently deleted. The NHIS confirmed study participant deaths, and Statistics Korea (KOSTAT) deleted personal identifiable information and constructed an integrated database.

▢ Relationship between oral hypoglycemic drug use and cardiovascular disease risk in diabetics patients

Ⅰ. Methods

In order to identify the risk of major cardiovascular disease associated with therapeutic drugs for diabetes in adult patients, the following data sources were used in a retrospective cohort study: NHIS health insurance claims data, beneficiary enrollment and demographic data, National Health Screening Program data, and data on cause of death. New diabetes patients were defined as adults prescribed at least 6 months (180 days) of oral hypoglycemic agents and were successively prescribed the same medicine for at least 3 months (90 days) between January 1, 2005 and December 31, 2011.

Oral hypoglycemic agents were classified as standard metformin, sulfonylurea, thiazolidinedione (TZD), DPP-4 inhibitors, and others. The first-line drug was defined as the first drug prescribed for more than 90 consecutive days; patients were further divided into the metformin and non-metformin groups. The second-line drug was defined as a drug prescribed for more than 90 consecutive days, including sulfonylurea, TZD, and DPP-4 inhibitors.

The primary outcome was major cardiovascular disease development (including death due to cardiovascular disease, hospitalization for myocardial infarction, and hospitalization for stroke). The secondary outcome was all-cause mortality, death due to cardiovascular disease, hospitalization for myocardial infarction, and hospitalization for stroke and hospitalization for congestive heart failure. Covariates selected to identify the effects of oral hypoglycemic agents on the occurrence of major cardiovascular disease were sex, age, hypertension, hyperlipidemia, smoking, coronary artery bypass surgery (CABG) or consideration of coronary artery angioplasty, and the Charlson comorbidity index. The Cox proportional hazards model was used to evaluate the risk of major cardiovascular disease in association with oral hypoglycemic agent use.

Ⅱ. Results and conclusions

1. Relationship between metformin use and occurrence of major cardiovascular disease.

Of 1,035,824 patients prescribed oral hypoglycemic agents during the study period, 432,081 patients met the inclusion criteria. The metformin group consisted of 208,990 patients (49.4%). Baseline demographic characteristics were similar between the metformin and non-metformin groups.

The risk of cardiovascular disease occurrence (i.e., death due to cardiovascular disease, hospitalization for myocardial infarction, or hospitalization for stroke) was 14% lower in the metformin group than the non-metformin group (hazard ratio [HR]: 0.86, 95% confidence interval [CI]: 0.83–0.88, p<0.0018).The trend was similar after adjusting for covariates; the risk of cardiovascular disease occurrence was 6% lower in the metformin group (HR: 0.94, 95% CI: 0.91–0.97, p<0.001).

The risk of secondary outcomes was significantly lower in the metformin group. The trend remained similar after adjusting for non-cardiovascular death (HR: 0.95, 95% CI: 0.91–1.00, p: 0.05), myocardial infarction (HR: 0.86, 95% CI: 0.81–0.91, p<0.001), and congestive heart failure (HR: 0.93, 95% CI: 0.88–0.99, p: 0.02).

2. Relationship between secondary drug use and occurrence of major cardiovascular disease.

Among 208,990 patients newly diagnosed with type 2 diabetes, 157,509 were prescribed a second-line drug; sulfonylurea, TZD, and DPP-4 inhibitors were prescribed for 123,830 (78.6%), 9,848 (6.3%), and 23,831 (15.1%) patients, respectively. The baseline characteristics were similar among all groups.

For the second–line drug added on to metformin; compared to the sulfonylurea group, the risk of cardiovascular disease was lower by 42% in both the TZD group (HR: 0.58, 95% CI: 0.51–0.66, p<0.001) and the DPP-4 inhibitor group (HR: 0.58, 95% CI: 0.52–0.65, p<0.001). After adjusting for covariates, the TZD and DPP-4 inhibitor groups had a significantly lower risk of cardiovascular disease than the sulfonylurea group (TZD group HR: 0.65, 95% CI: 0.47-0.90, p: 0.009; DPP-4 inhibitor group HR: 0.65, 95% CI: 0.54-0.78, p<0.001).

The risks of secondary outcomes were significantly lower in the TZD and DPP-4 inhibitor groups than the sulfonylurea group. The trends were similar after adjusting for covariates. Compared to the sulfonylurea group, all-cause mortality and stroke risk were significantly lower in the TZD group, while all-cause mortality, cardiovascular and non-cardiovascular death, and risk of stroke were significantly lower in the DPP-4 inhibitor group.

▢ Comparative Effectiveness of metformin on the mortality of Cancer

Patients with Type 2 Diabetes

Ⅰ. Methods

In order to determine the effect of metformin in cancer patients with diabetes, the cancer survival data registry, cancer statistics in Korea, health insurance claims data, and data on cause of death were linked. Patients who underwent curative resection between 2005 and 2011 were included. The liver cancer (C22), pancreatic cancer (C25), colon cancer (C18, C19), and rectal cancer (C20) registry data were used for analysis.

The exclusion criteria were based on cancer etiology according to age, specific procedure, stage, medical history, complications, point of follow-up, and follow-up duration. New diabetic patients were defined as adults prescribed at least 6 months (180 days) of oral hypoglycemic agents.

Oral hypoglycemic agents were classified as standard metformin, sulfonylurea, TZD, DPP-4 inhibitors, and others. The metformin group was defined as patients prescribed metformin for more than 90 consecutive days. Drug adherence to metformin was defined by the medication possession ratio (MPR), which was calculated by dividing the time metformin was prescribed by the time any oral hypoglycemic drug was prescribed. Outcomes included were mortality; death from cancer; and relapse rate identified in liver, colon, and rectal cancer. The common covariates were sex, age, and Charlson comorbidity index. Covariates related to the type of cancer were hepatitis (B or C) and the use of antivirals in liver cancer, cancer stage and adjuvant chemotherapy in colon cancer, and pre- and postoperative chemotherapy in rectal cancer.

The Kaplan–Meier method and Cox proportional hazard model were used to compare the mortality and cancer relapse with respect to metformin use. The hazard ratios (HRs) were calculated after adjusting for clinically and statistically significant baseline characteristics. Sensitivity analysis was performed. The diagnosis date of cancer and metformin administration period were varied to determine the influence of immortal time bias. The analysis was performed only for subjects with complete data.

Ⅱ. Results

1. Liver Cancer

Of 5,494 early liver cancer patients undergoing surgery, 4,743 were excluded because they did not have type 2 diabetes. The final analysis included 533 and 218 patients in the metformin and non-metformin groups, respectively.

The overall mortality rates in the metformin and non-metformin groups were 36.6% and 56.9%, respectively. Mortality rates due to liver cancer in the metformin and non-metformin groups were 31.7% and 50.9%, respectively; the relapse rates were 41.3% and 66.8%, respectively. All outcome indicators had a lower incidence in the metformin group. After adjusting for baseline characteristics, the Cox proportional hazards model revealed that the risks of overall mortality (HR: 0.39, 95% CI: 0.311–0.493, p<0.001), liver-related mortality (HR: 0.38, 95% CI: 0.301–0.491, p<0.001), and relapse (HR: 0.41, 95% CI: 0.332–0.517, p<0.001) were lower in the metformin group than the non-metformin group.

Patients in the metformin group with high medication adherence (MPR ≥ 80%) had lower all-cause mortality risk (HR: 0.53, 95% CI: 0.389–0.711, p<0.001) and liver-related mortality risk (HR:0.57, 95% CI: 0.410–0.777, p<0.001) than groups with lower adherence.

2. Pancreatic Cancer

Of 1,919 pancreatic cancer patients who received surgery, 1,155 were excluded because they did not have diabetes. The analysis included 530 and 234 patients in the metformin and non-metformin groups, respectively.

The overall mortality rates in the metformin and non-metformin groups were 72.5% and 81.6%, respectively. The cumulative incidences of pancreatic cancer-related deaths were 70.4% and 79.5% in the metformin and non-metformin groups, respectively. The risks of all outcomes were lower in the metformin group. The Cox proportional hazards model of the mortality risk adjusting for baseline characteristics showed the mortality risk was 27.3% lower in the metformin group than the non-metformin group (HR: 0.727, 95% CI: 0.611–0.866, p: 0.004). In addition, the risk of pancreatic cancer-related death was 27.3% lower in the metformin group than the non-metformin group (HR: 0.727, 95% CI: 0.609–0.868, p: 0.004).

In the metformin group, high medication adherence (MPR ≥ 80%) was associated with a lower all-cause mortality risk (HR: 0.586, 95% CI: 0.462–0.743, p<0.001) and pancreatic cancer-related mortality risk (HR: 0.595, 95% CI: 0.468–0.757, p<0.001) than the other groups.

3. Colon Cancer

Of 45,447 colon cancer patients who received surgery, 36,735 were excluded because they did not have diabetes. The final analysis included 7,091 and 1,621 patients in the metformin and non-metformin groups, respectively.

The overall mortality rates in the metformin and non-metformin groups were 12.8% and 26.9%, respectively. The cumulative incidences of colon cancer-related deaths in the metformin and non-metformin groups were 8.7% and 16.5%, respectively; relapse rates were 11.3% and 17.6%, respectively. The risks of all outcomes were lower in the metformin group.

After adjusting for baseline characteristics, the Cox proportional hazards model showed overall mortality and colon cancer mortality were 48.8% (HR: 0.512, 95% CI: 0.456–0.574, p<0.001) and 43.5% lower (HR: 0.565, 95% CI: 0.489–0.653, p<0.001) in the metformin group than the non-metformin group, respectively. The risk of relapse in the metformin group was 44.8% lower than that the non-metformin group (HR: 0.552, 95% CI: 0.482–0.633, p<0.001).

Patients in the metformin group with high medication adherence (MPR ≥ 80%) had lower all-cause mortality (HR: 0.651, 95% CI: 0.569–0.745, p<0.001) and colorectal cancer-related mortality (HR: 0.664, 95% CI: 0.564–0.782, p<0.001) than groups with lower adherence.

4. Rectal Cancer

Of 26,410 rectal cancer patients who received surgery, 21,907 were excluded because they did not have diabetes. The final analysis included 3,694 and 809 patients in the metformin and non-metformin groups, respectively.

The overall mortality rates in the metformin and non-metformin groups were 14.6% and 24.2%, respectively. The cumulative incidences of rectal cancer-related deaths in the metformin and non-metformin groups were 9.8% and 15.6%, respectively; the relapse rates were 19.6% and 30.8%, respectively. The risks of all outcomes were lower in the metformin group. After adjusting for baseline characteristics, the Cox proportional hazards model showed the overall mortality risk was 34.7% (HR: 0.653, 95% CI: 0.554–0.770, p<0.001) in the metformin group than the non-metformin group. The risks of rectal cancer-related death and relapse were 33.8% (HR: 0.662, 95% CI: 0.540–0.812, p<0.001) and 44.1% lower (HR: 0.551, 95% CI: 0.483–0.646, p<0.001) in the metformin group, respectively.

Patients in the metformin group with high medication adherence (MPR ≥ 80%) had lower all-cause mortality risk (HR: 0.631, 95% CI: 0.527–0.755, p<0.001) and rectal cancer-related mortality risk (HR: 0.598, 95% CI: 0.479–0.746, p<0.001) than other groups with lower adherence.

▢ Discussion and conclusion

This study linked data from various sources. However, there were difficulties owing to the stringent laws on the use of personal information. Therefore, it may be helpful to establish a legal basis to waive the informed consent process for individual subjects when conducting research for public benefit.

Regarding the cardiovascular disease occurrence in type 2 diabetic patients treated with oral hypoglycemic agents, metformin use significantly reduced cardiovascular risk. In addition, in the context of secondary drugs, the TZD and DPP-4 inhibitor groups had significantly lower risks than the sulfonylurea group. The results of the present study form a foundation for a future large-scale randomized controlled clinical trial.

Liver, pancreatic, colon, and rectal cancer patients with type 2 diabetes and on metformin (with high medication adherence) who underwent curative resection exhibited a lower all-cause mortality rate than other groups. In liver, colon, and rectal cancer, the relapse rates were lower with metformin use. These findings based on public data in Korea provide valuable epidemiological evidence of the anti-cancer effect of metformin, specifically by reducing mortality and relapse rates.

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