□ 서론

보건의료 분야에서는 근거를 기반으로 의료기술평가를 실시하는데 있어 다양한 비교효과 연구들을 수행하고 있으며, 그 중 무작위배정을 통한 직접비교(head-to-head) 임상시험이 각종 비뚤림 발생을 최소화시킬 수 있는 연구 설계로서 가장 적절한 것으로 평가되고 있다. 그러나 직접비교 연구는 연구대상자 확보부터 시간적·물리적 제약이 있어 이에 대한 대안으로 간접비교(indirect comparison) 방법을 이용한 연구들이 증가하고 있는 실정이다.

본 연구는 기존에 발표된 간접비교 방법론 지침들을 비교 및 정리하고, 2012년 한국보건의료연구원에서 수행했던 <성인 주의력결핍과잉행동장애에서 atomoxetine, methylphenidate의 효과> 연구의 후속연구 차원에서 성인 ADHD 치료에 사용되는 약제인 atomoxetine과 methylphenidate의 효과에 대해 간접비교 방법을 적용해 보고자 한다.

□ 간접비교 지침서 고찰

다양한 중재법들의 효과를 비교하기 위해서는 직접비교 연구가 가장 이상적이지만, 직접비교 연구가 부재하거나 활용이 불가능한 경우가 많기 때문에 여러 가지 유형의 간접비교 방법이 활용되고 있다. 간접비교 방법에 관하여 호주의 PBAC, 프랑스의 HAS, 캐나다의 CADTH, ISPOR 등 여러 국가에서 간접비교 지침 및 보고서 등을 제시하고 있으며 국내의 경우 심평원에서 호주의 지침을 토대로 국내 가이드라인을 제시하고 있다.

일반적으로 간접비교는 비교대상이 되는 약제들에 대한 자료가 각기 다른 연구에서 얻어진 상태에서 비교가 이루어지는 것을 통칭하는 것으로, 치료법 A와 C의 직접비교 연구들과 치료법 B와 C의 직접비교 연구들에 대해 공통대조군 C를 기반으로 치료법 A와 B간의 효과를 비교하는 것을 말한다.

간접비교의 중요한 가정은 연구들이 양적으로 병합되기에 충분히 동질하며(homogeneity), 한 치료법의 상대적 치료효과는 간접비교에 포함된 모든 연구들에서 유사하다(similarity)라는 가정이다. 그러므로 연구 간의 임상적인 유사성과 방법론적인 유사성이 모두 고려되어야 하며(한국보건의료연구원, 2011), 이러한 가정 및 조건들이 만족할 때 간접비교로 추정된 효과의 타당성이 확보된다.

그러나 간접비교는 비교성이 갖추어진 무작위배정 비교임상시험의 결과가 아니기 때문에 비뚤림 문제를 잠재적으로 안고 있으므로 엄격한 조건과 가정에 대하여 충분히 타당한지 검토해야 하며 통계적 접근방법에 대한 한계를 가지고 있음을 항상 고려해야 한다(Wells 등, 2009; 한서경, 2013).

□ 성인 ADHD 약물효과비교

Ⅰ. 체계적 문헌고찰 및 선정 연구의 특징

최종 선정된 문헌은 atomoxetine과 위약군의 비교연구가 7편, methylphenidate와 위약군의 연구가 17편이였고, atomoxetine과 methylphenidate의 효과가 모두 제시된 연구(Weisler 등,2012)는 1편 이였다. 선정된 문헌들은 본 연구에서 중요한 핵심 도메인으로 선정하였던‘연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림’과‘결과평가에 대한 눈가림’항목에 대해 대부분 비뚤림 위험이 낮게 평가되었다.

Ⅱ. Atomoxetine과 placebo의 직접비교 결과

최종 선정된 atomoxetine 연구들은 문헌별로 추적관찰 기간이 상이하여 9~12주차의 연구결과들을 통합하여 메타분석을 실시하였으며, 평균 사용 약물용량은 대체로 60~100 mg/day 범위였다.

ADHD 증상을 측정한 도구에 따라 메타분석을 실시한 결과, ‘조사자 평가(investigator-rating, CAARS-Inv:SV와 AISRS도구 통합)’도구의 평균차는 -3.49[95% CI –4.38, -2.60], '자가평가(self-rating, CAARS-S:SV와 ADHD-RS도구 통합)' 도구는 -4.89[95% CI –6.55, -3.23], 정신질환의 일반적 도구인 CGI도구는 -0.38[95% CI -0.48, -0.27]로 atomoxetine 복용군이 placebo 복용군에 비해 ADHD 증상이 통계적으로 유의하게 개선되는 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한, ADHD 측정도구별 반응률 및 추적관찰 기간과 비뚤림 위험도에 따른 민감도 분석을 실시한 결과에서도 atomoxetine 복용군이 placebo에 비해 ADHD증상이 개선되는 경향을 보였다.

ADHD 측정 도구에 따른 메타분석 뿐 아니라 탈락률, 부작용 등에 대해서도 메타분석을 실시하였다. 그 결과, 위약군에 비해 atomoxetine 복용군에서 탈락률, 부작용으로 인한 탈락률, 부작용(수면장애, 식욕장애 등) 발생률 등이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다.

Ⅲ. Methylphenidate와 placebo의 직접비교 결과

최종 선정된 methylphenidate 연구들은 평균 약물용량이 70~80mg/day 범위였고, 추적관찰 기간이 5~8주차인 연구결과들을 통합하여 메타분석을 실시하였다. ADHD 증상을 측정한 도구에 따라 메타분석을 실시한 결과, ‘조사자 평가’도구의 평균차는 -5.31[95%CI -6.74, -3.88], '자가평가' 도구는 -6.69[95%CI 95% CI11.40, -1.98], 정신질환의 일반적 도구인 CGI도구는 -0.85[95% CI -1.15, -0.56]로 methylphenidate 복용군이 placebo 복용군에 비해 통계적으로 유의하게 ADHD 증상이 개선되는 효과가 있는 것으로 나타났다. ADHD 측정도구별 반응률 및 추적관찰 기간과 비뚤림 위험도에 따른 민감도 분석을 실시한 결과에 서도 methylphenidate 복용군이 placebo에 비해 ADHD 증상이 개선되는 경향이 공통적으로 나타났다.

또한, 탈락률 및 부작용 발생률에 대해 메타분석을 실시한 결과, 위약군에 비해 methylphenidate 복용군에서 탈락률, 부작용으로 인한 탈락률, 부작용(수면장애, 식욕장애, 심혈관계 부작용 등) 발생률 등이 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

Ⅳ. Methylphenidate와 Atomoxetine의 간접비교

간접비교를 수행하기 위해 두 약제군의 공통대조군 사이의 성, 연령, ADHD 평가 도구, 피험자 선정기준, 결과 측정 시점 등 비교가능성 평가영역을 고려하여 문헌을 선정하였다. 간접비교에서 제외된 문헌은 공통대조군(위약)을 포함하고 있지 않는 경우, 중재군과 대조군의 효과차이를 명확히 구분하여 추출할 수 없는 경우, 비교가능성이 부적합한 경우 등에 해당되었다. 간접비교 결과는 CADTH에서 제공하는 ITC 프로그램(version 1.0)을 이용하여 산출하였다.

ADHD 증상을 측정한 도구 중 ‘조사자 평가’도구에 대해 메타분석을 실시한 결과(평균차)는 -2.31[95% CI -3.24, -1.38], '자가평가' 도구는 -3.49[95% CI -8.21, 1.23], 정신질환의 일반적 도구인 CGI도구는 -0.49[95% CI -0.67, -0.31]로 methylphenidate 복용군이 atomoxetine 복용군에 비해 ADHD 증상이 개선되는 효과가 있었다.

두 약제간의 임상시험 탈락률과 부작용 발생률 등에 대한 간접비교를 실시한 결과, 탈락률에 대한 오즈비는 1.02[95% CI 0.58, 1.81], 부작용으로 인한 탈락률은 1.13[95% CI 0.59, 2.19], 주요 부작용 중 수면장애 발생률은 0.78[95% CI 0.43, 1.40], 식욕장애 발생률은 1.20[95% CI 0.72, 1.99]으로 두 약제 사이의 탈락률 및 부작용 발생에 있어 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

□ 결론 및 정책적 제언

본 연구를 통해 성인 ADHD 환자에 있어 methylphenidate가 atomoxetine에 비해 ADHD 증상 개선에 좀 더 효과적임을 확인하였으며, 특히 OROS 제형의 methylphenidate와 atomoxetine사이에서 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다. 그러므로 성인 ADHD 환자에서 두 약제 간의 효과를 직접비교한 적절한 연구는 부재하였으나 공통대조군을 이용한 간접비교 방법을 이용하여 두 약제간의 약물효과를 간접적으로 확인할 수 있었으며, 이는 소아 및 청소년을 대상으로 한 기존 연구(Hanwlla 등, 2011)와 비교하였을 때에도 그 결과가 유사함을 확인할 수 있었다. 따라서 의료기술 평가에 있어 간접비교 방법이 가진 많은 제한점이 있음에도 불구하고 직접비교가 부재한 환경 하에서는 간접비교 방법을 통해 평가된 잠재적인 의료기술효과에 대해 고려해 볼 수 있을 것이다. 뿐만 아니라, 간접비교를 이용하여 산출된 치료효과는 향후 직접비교를 비롯한 다양한 연구방법을 통해 산출된 근거와의 비교를 통해 임상현장에서의 의의를 평가할 수 있을 것으로 사료된다.

Indirect Comparison Methodology research for HTA :

Comparison of drug treatment effect in adult ADHD using common comparator

□ Introduction

  In this research, we reviewed indirect comparison methodology in the context of HTA (Health Technology Assessment) when head-to-head trials are absent or lacking. As an example of HTA using indirect comparison, the study <Efficacy of Atomoxetine and Methylphenidate in Attention Deficits Hyperactivity Disorder in Adults: A Rapid Review> conducted by NECA in 2012 was selected as an exemplar. This study was a short-term rapid review and meta analysis of each treatment was not possible for given time frame.

□ Review of Indirect Comparison Guidelines

  Indirect comparison methods are used to measure the effect of treatment A compared with treatment B based on the results of trials of A and of B versus the same control (placebo or active treatment). After reviewing both domestic and international indirect comparison studies, we came to a conclusion that the method and the quality of a research need to be at the least at a parallel level and that effect modifiers used are identified. In other words, it is desirable to restrict a study design to a single design, although the paper inclusion criteria for the final indirect comparison might differ according to the key question of each research. Furthermore, an extensive comparison of exchangeability among the included trials prior to indirect comparison is necessary.

  Thus, a set of pre-selected criteria for determining exchangeability is desirable for indirect comparison. However, a balance between strict examination of exchangeability and practicability of research always be reviewed, while understanding the limitation on statistical methods of indirect comparisons, i.e. it is not RCT and that it may be biased.

□ Effectiveness comparison of methylphenidate and atomoxetine in adult ADHD 

  For effectiveness comparison of methylphenidate and atomoxetine in adult ADHD patients, RCT (Randomized Clinical Trial) including each drugs was systematically searches and resulted in selection of 29 papers (25 researches). For the“Blinding of participants and personnel" and "Blinding of outcome assessors”criteria selected as the important key domain in this research, the risk of bias was generally considered low.

  1 crossover research of 7 researches regarding atomoxetine was excluded due to the inability to retrieve result variables for met-analysis. Of 17 researches regarding methylphenidate, 7 crossover researches were excluded due to irretrievable results for meta-analysis and 1 research that used lithium as a control was also eliminated. Since each research showed different follow-up tracking period, results of 9~12 weeks for atomoxetine and 5~8 weeks for methylphenidate were integrated for meta-analysis. Results from near weeks were used for researches that did not meet the standard weeks, and mean dosages were usually 60~100 mg/day for atomoxetine and 70~80 mg/day for methylphenidate. As a result, each drug showed significant treatment effect compared to placebo through meta-analysis. 

  Indirect comparison methodology was implemented to compare treatment effect of the two drugs using the placebo as a common comparator. Pooled estimate using the investigator outcome CAARS-Inv:SV and AISRS as an ADHD symptom score, it showed that methylphenidate to be more significantly effective in improving ADHD symptoms compared to atomoxetine. Furthermore, when using the CGI as the general mental symptom score, methylphenidate showed significant reduction in ADHD symptoms compared to that of atomoxetine. When comparing the rate of dropout and adverse events (sleep problem/appetite problem) of the two drugs, there were no statistically significant.

□ Conclusions

  As a result of this research, the treatment effect of methylphenidate showed more significance in reducing ADHD symptoms compared to that of atomoxetine. The significant difference can be easily seen when comparing OROS methylphenidate and atomoxetine, and such effective difference has been proved through the research against children and adolescents in Hanwlla(2011). Therefore, although there were not enough appropriate head-to-head trials for adult ADHD patients to compare the treatment effects of the two drugs, indirect comparison using a common comparator showed to be effective to compare each treatment effect, and have been proved by comparing its result to prior researches that were conducted against children and adolescents.

  Thus, also there are numerous limitations in using indirect comparison for the HTA, it can be highly considered where head-to-head trials are absent and be used for the health technology assessment. Furthermore, treatment effects resulted from indirect comparison can be later used with direct comparison and different research methods to evaluate the significance of treatment effectiveness in clinical usage.

1. 서론

1.1 의료기술평가에서의 간접비교의 적용

1.2 성인 ADHD 에서의 약물효과비교

1.3 선행 연구

1.4 연구의 필요성 및 목적

2. 간접비교 지침서 고찰

2.1 개론

2.2 간접비교의 정의 및 목적

2.3 간접비교를 위한 개념 및 가정

2.4 간접비교 타당성 확보를 위한 고려사항

3. 공통대조군을 이용한 간접비교 : 성인 ADHD 약물효과비교

3.1 연구방법

3.2 연구결과

4. 고찰

4.1 연구결과 요약

4.2 연구의 의의

4.3 연구의 한계

4.4 후속연구 제안

5. 결론 및 정책제언

6. 참고문헌

7. 부록