평가 배경 

인산화타우단백 [정밀면역검사]는 알츠하이머병 치매 의심 환자를 대상으로 알츠하이머병 치매 예측과 진단을 위해 뇌척수액 검체를 이용하여 인산화타우단백(phosphorylated-tau 181)을 정량적으로 측정하는 정밀면역검사법이다. 2014년, 아밀로이드베타, 총타우단백 검사와 함께 신의료기술평가로 신청되어 인산화타우단백 검사만이 알츠하이머 치매의 진단에 도움을 줄 수 있는 보조적인 검사로 안전성과 유효성을 인정받았으며, 이후 행위비급여로 등재되어 현재까지 사용되고 있다. 

해당 의료기술은 내부 모니터링을 통해 발굴된 주제로, 관련 학회의 의견을 수렴한 결과 재평가의 필요성이 있어, 2020년 제8차 의료기술재평가위원회(2020.8.14.)에서 인산화타우단백 검사를 재평가 대상으로 최종 심의하여 본 평가를 수행하게 되었다. 

평가 방법

인산화타우단백 [정밀면역검사]에 대한 안전성 및 유효성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였고, 모든 평가범위는 “인산화타우단백 [정밀면역검사] 소위원회(이하, 소위원회)”의 심의를 거쳐 확정하였다. 평가의 핵심질문은 “인산화타우단백 검사는 경도인지장애 환자 중 전구 알츠하이머병 치매 의심환자, 알츠하이머병 치매 의심환자를 대상으로 알츠하이머병 치매의 질환예측 및 진단하는데 있어 보조검사로서 임상적으로 안전하고 유효한가?”였으며, 안전성은 뇌척수액 채취에 따른 이상반응 또는 부작용으로 확인하고 유효성은 진단정확성, 질환예측 정확성, 의료결과에의 영향으로 평가하였다.

문헌검색은 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 비뚤림 위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견 합의를 이루었다. 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 본 평가는 소위원회의 검토의견을 고려하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다.

평가 결과

체계적 문헌고찰을 수행한 결과, 인산화타우단백 [정밀면역검사]와 관련된 총 80편의 문헌이 확인되었다. 인산화타우단백 검사의 안전성을 보고하고 있는 연구가 3편(3.8%) 확인되었으며, 유효성과 관련하여 진단정확도가 75편(93.8%), 질환예측 정확도가 12편(15%)에서 보고되었다.

안전성

안전성 결과를 보고한 3편의 연구 중, 2편에서는 뇌척수액 채취와 관련된 심각한 이상반응은 보고되지 않은 것으로 제시하였으며, 1편에서는 요통 1%, 두통 0.8%, 어지럼증 0.7%, 자가혈액봉합술(blood patch)이 필요한 경우 1명으로 자가혈액봉합술이 필요한 환자를 제외하고 경미하고 일시적인 것으로 보고되었다.

유효성

유효성은 진단정확도, 질환예측 정확도, 의료결과에의 영향으로 분석하고자 하였으며, 이 중 의료결과에의 영향을 보고한 문헌은 확인되지 않았다.

인산화타우단백 검사의 진단정확도는 연구대상자의 특성에 따라 나누어 제시하였으며, 결과는 다음과 같다.

알츠하이머병 치매 및 건강대조군을 대상으로 확인된 통합민감도는 0.78 (95% CI 0.75, 0.82), 통합특이도 0.82 (95% CI 0.76, 0.86), 통합 AUC 0.86으로 나타났다.

알츠하이머병 치매 및 다른 원인의 치매 환자를 대상으로 한 통합민감도는 0.77 (95% CI 0.68, 0.82), 통합특이도 0.79 (95% CI 0.69, 0.87), 통합 AUC 0.85로 나타났다.  

알츠하이머병 치매 및 다른 신경학적 질환 환자를 대상으로 한 통합민감도는 0.87 (95% CI 0.81, 0.91), 통합특이도 0.86 (95% CI 0.80, 0.91), 통합 AUC 0.93으로 나타났다.

알츠하이머병 치매 및 여러 질환이 혼합된 환자를 대상으로 한 통합민감도는 0.80 (95% CI 0.74, 0.84), 통합특이도 0.77 (95% CI 0.64, 0.86), 통합 AUC 0.85로 나타났다. 

인산화타우단백 검사의 질환예측 정확도는 진단예측과 예후예측으로 나누어 제시하였다.

경도인지장애 환자를 대상으로 알츠하이머병 치매 진단예측에 대한 정확성은 통합민감도 0.80 (95% CI 0.75, 0.90), 통합특이도는 0.78 (95% CI 0.59, 0.90), 통합 AUC 0.88로 나타났다.

경도인지장애 환자 중 인산화타우단백 검사결과가 이상(양성)소견인 사람은 그렇지 않은 사람에 비해 알츠하이머형 치매로 진행되는 확률(Hazard ratio, HR)이 3.8~4.8배 높은 것으로 나타났다.

결론 및 제언

인산화타우단백 [정밀면역검사] 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 

인산화타우단백 [정밀면역검사]는 경도인지장애 환자 중 전구알츠하이머병 치매 의심환자, 알츠하이머병 치매 의심환자를 대상으로 알츠하이머병 치매 예측과 진단을 위해 뇌척수액검체를 이용하여 수행시 문헌에서 보고된 뇌척수액 채취 관련 이상반응 수준이 기존의 뇌척수액검사와 유사하므로 안전성은 수용가능하며, 유효성은  i) 유효한 기술로 판단된다는 의견(1인), ii) 유효한 기술로 판단되나 그 근거가 아직 제한적이라는 의견(3인), iii) 유효한 기술로 판단하기에 근거가 부족하다는 의견(2인), iv) 세 가지 검사(인산화타우단백, 총타우단백, 아밀로이드베타)를 같이 종합해서 판단할 때 유효한 검사일 가능성이 더 높다고 판단되나 이에 대한 문헌적 근거는 제한적이라는 의견(1인)으로 소위원회 위원간 이견이 있었다.

2021년 제7차 의료기술재평가위원회(2021.7.9.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조 제10항에 의거 “인산화타우단백 [정밀면역검사]”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 

인산화타우단백 [정밀면역검사]는 뇌척수액 채취 관련 이상반응 수준이 기존의 뇌척수액 검사와 유사한 수준으로 안전성은 수용가능한 것으로 판단하였으며, 경도인지장애 환자 중 전구 알츠하이머병 치매 의심환자, 알츠하이머병 치매 의심환자를 대상으로 알츠하이머병 치매 예측과 진단을 위한 검사로써 진단정확성은 수용가능한 수준으로 유효한 기술로 판단되나 임계값이 확립되어있지 않고 추가검사로서의 이득을 확인할 수 있는 근거가 부족하여 그 근거가 아직 제한적이라는 소위원회 의견에 동의하였다.

이에 따라 의료기술재평가위원회는 경도인지장애 환자 중 전구알츠하이머병 치매 의심환자, 알츠하이머병 치매 의심환자를 대상으로 알츠하이머병 치매 예측과 진단을 위한 검사로써 안전성은 수용가능하고 유효한 의료기술로 판단되나 그 근거가 아직 제한적이어서 인산화타우단백 [정밀면역검사]를 조건부 권고로 심의하였다. 

주요어

알츠하이머병, 치매, 인산화타우단백(p181), 뇌척수액, 안전성, 유효성

Alzheimer's disease, Dementia, Phosphorylated tau protein (p181), Cerebrospinal fluid (CSF), Safety, Effectiveness

Phosphorylated tau protein immunoassay 

Background 

The phosphorylated tau protein (pTau) immunoassay is a high-quality test to quantitatively measure the levels of pTau (p181) in the cerebrospinal fluid (CSF). The purpose of this test is to predict or diagnose Alzheimer’s disease (AD) in prodromal or preclinical patients with mild cognitive impairment (MCI). This technique was assessed as a target of the New Health Technology Assessment in 2014 along with the amyloid beta and total tau protein tests, but only the pTau protein immunoassay was determined to be safe and effective as an adjunct test for the diagnosis of AD. Because this test is currently excluded from the employee benefit list. 

The technique was determined to require reassessment during internal monitoring, and a reassessment plan was approved by the 8th Health Technology Reassessment Committee of 2020 (August 14, 2020) and the relevant subcommittee was designated.  

Methods 

To assess the safety and effectiveness of the pTau protein immunoassay, a systematic review of the current literature was performed. All assessment methods were designed, approved, and carried out by the pTau Protein Immunoassay Reassessment Subcommittee  (hereinafter referred to as the subcommittee) through discussions about the purpose of the assessment. 

The key question of the assessment was the following: “is the pTau protein immunoassay a clinically safe and effective adjunct test to predict and diagnose prodromal or preclinical AD in patients with MCI?” Safety was assessed by examining the reported adverse reactions deriving from CSF collection. Effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy, disease prediction accuracy, and the effects on clinical outcome. 

Relevant articles were sourced from three overseas and five domestic databases. To minimize the risk of selection bias, two reviewers independently screened the available literature and selected relevant articles based on the designated inclusion and exclusion criteria . After screening, the two reviewers converged on a single conclusion, and in the case of disagreement, a third party was appointed to help reach an agreement. The Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 tool was employed to evaluate the risk of bias. Based on the results of the systematic review, the Health Technology Reassessment Committee determined the level of recommendation according to the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations (GRADE) method. 

Results 

A total of 80 articles were selected and analyzed. The safety, diagnostic accuracy, and disease prediction accuracy was reported in 3 (3.8%), 75 (93.8%), and 12 (15%) articles, respectively. 

Safety

Among the three articles reporting on the safety of the technique, two studies reported no severe adverse reactions related to CFS collection, while one study found mild and transient reactions, including back pain (1%), headache (0.8%), and dizziness (0.7%), with the exception of one case where an epidural blood patch was performed.

Effectiveness 

To assess effectiveness, diagnostic accuracy, disease prediction accuracy, and the effects on clinical outcome were analyzed. No study has reported on the latter factor. 

Diagnostic accuracy was evaluated for subjects with different medical conditions. In a study comparing patients with AD and healthy individuals, the overall sensitivity and specificity of the pTau protein immunoassay were 0.78 (95% confidence interval [CI]: 0.75, 0.82) and 0.82 (95% CI: 0.76, 0.86), respectively, with an overall area under the curve (AUC) of 0.86. In a study comparing patients with AD and non-AD-related dementia, the overall sensitivity was 0.77 (95% CI: 0.68, 0.82), specificity was 0.79 (95% CI: 0.69, 0.87), and the AUC was 0.85. A study of patients with AD or another neurological disease reported an overall sensitivity and specificity of 0.87 (95% CI: 0.81, 0.91) and 0.86 (95% CI: 0.80, 0.91), with an AUC of 0.93. Lastly, in a study of patients with AD and several other diseases , the overall sensitivity was 0.80 (95% CI: 0.74, 0.84) and specificity was 0.77 (95% [CI 0.64, 0.86), with an AUC of 0.85. 

To assess disease prediction accuracy, the effectiveness of the pTau protein immunoassay in predicting diagnosis and prognosis were evaluated. In patients with MCI, the prediction accuracy for AD had an overall sensitivity of 0.80 (95% CI: 0.75, 0.90) and specificity of 0.78 (95% CI: 0.59, 0.90), with an AUC of 0.88. In addition, patients with a positive pTau result showed a higher probability of developing AD, and the hazard ratio (HR) increased by 3.8–4.8 times.

Conclusions and recommendations 

Based on the level of evidence gathered from this systematic review, the subcommittee suggests the following: 

For the prediction and diagnosis of AD in prodromal and preclinical patients, the pTau protein immunoassay displays an acceptable level of safety, as it leads to similar adverse reactions during CSF collection as other conventional CFS tests. In regards to effectiveness, the opinions of subcommittee members varied: one member concluded that the technique is effective; three members believe it is effective, but the current evidence is insufficient; two members have suggested that the current evidence is insufficient to appropriately determine efficacy; and one member has stated that, based on the existing knowledge concerning total tau, pTau, and amyloid beta, the pTau immunoassay is likely to be an effective test, but the current evidence is insufficient.  

Therefore, the 7th Health Technology Reassessment Committee in 2021 (July 9, 2021) drew the following conclusions regarding the pTau protein immunoassay based on the subcommittee review and Article 4 Paragraph 10 of the Health Technology Reassessment Guideline: 

The pTau protein immunoassay is a safe test as it leads to similar adverse reactions during CSF collection as other conventional CFS tests. Concerning the prediction and diagnosis of AD in prodromal and preclinical patients, the technique displays an acceptable level of diagnostic accuracy and thus can be considered effective. However, the current evidence concerning its advantages as an adjunct test is insufficient due to the lack of exact threshold values. In conclusion, the Health Technology Reassessment Committee conditionally recommends the pTau protein immunoassay for predicting or diagnosing AD in prodromal or preclinical patients with MCI (GRADE recommendation: conditional)

Keywords : Alzheimer's disease, dementia, phosphorylated tau protein, cerebrospinal fluid, safety, Effectiveness 

요약문 i

Ⅰ. 서론 1

  1. 평가배경 1

    1.1 평가대상 의료기술 개요 1

    1.2 국내외 임상진료지침 11

    1.3 체계적 문헌고찰 연구 현황 14

    1.4 기존 의료기술평가 17

    1.5 국내외 보험 등재 현황 19

  2. 평가목적 20

Ⅱ. 평가 방법 21

  1. 업데이트 체계적 문헌고찰 21

    1.1 개요 21

    1.2 PICOTS-SD 21

    1.3 문헌검색 22

    1.4 문헌선정 23

    1.5 비뚤림 위험 평가 24

    1.6 자료추출 24

    1.7 자료합성 24

    1.8 사회적 가치 평가 24

    1.9 권고등급 제시 25

    1.10 위원회 운영 25

Ⅲ. 평가결과 26

  1. 문헌선정 결과 26

    1.1 문헌선정 개요 26

    1.2 선정문헌 특성 27

    1.3 비뚤림 위험 평가 결과 33

  2. 분석 결과 35

    2.1 안전성 35

    2.2 유효성 36

  3. 국민참여단 온라인 설문조사 결과 60

Ⅳ. 결과요약 및 결론 61

  1. 평가결과 요약 61

    1.1 안전성 61

    1.2 유효성 62

  2. 결론 62

Ⅴ. 참고문헌 64

Ⅵ. 부록 68

  1. 의료기술재평가위원회 68

  2. 소위원회 69

  3. 국민참여단 70

  4. 문헌검색현황  71

  5. 비뚤림 위험 평가 및 자료추출 양식 73

  6. 최종선택문헌 77