평가 배경 

족부수분검사(sudomotor function indicator)는 말초신경병증이 발생하면 먼저 발바닥의 땀 분비샘을 파괴하는 원리에 착안하여 색상변화에 따라 말초신경계와 자율신경계의 이상을 선별 진단하는 패치로, 2012년 신의료기술평가 이후 비급여(보건복지부 고시 제2018-50호(2018.03.26.)로 고시된 행위기술이다. 

‘족부수분검사’는 2012년 신의료기술평가 당시 당뇨병성 말초신경병증 진단을 위해서는 안전하고 유효한 검사로(권고등급 C), 심혈관계 자율신경병증이 의심되는 환자에서는 연구결과 부족으로 연구단계의 기술(권고등급 D)로 심의된바 있다. 

2012년 신의료기술평가 이후 동 기술관련 안전성 및 유효성에 대한 의료기술재평가의 필요성을 확인하여 내부모니터링을 통해 재평가 주제로 발굴되었다. 따라서 동 기술은 2020년 제8차 의료기술재평가위원회에 의료기술재평가 안건으로 선정되었으며 보건의료자원의 효율적 사용을 위한 근거를 제공하고자 재평가를 수행하였다. 

총5인(내분비대사내과 2인, 신경과 2인, 근거기반의학 1인)으로 구성된 재평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)’는 2020년 9월부터 2021년 2월까지 약 5개월간 총 3회에 걸쳐 회의를 진행하였다. 이후 2021년 제3차 의료기술재평가위원회(2021.03.12.)에서 동 기술에 대한 평가결과 및 권고등급에 대한 최종 심의가 이루어졌다.   

평가 방법

본 평가는 제1형 및 제2형 당뇨병 환자에서 말초신경병증 선별을 위해 족부수분검사가 임상적으로 안전하고 유효한 기술인지 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 

문헌검색은 국외(3개) 및 국내(5개) 데이터베이스를 통해 검색하였다. 문헌선정은 문헌선택 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 진행하였고, 최종 선택문헌은 소위원회 심의를 거쳐 확정하였다. 

문헌의 비뚤림위험 평가는 QUADAS-2를 이용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견 합의를 이루었다. 자료분석은 양적분석(quantitative analysis)이 가능하여 메타분석을 수행하였다. 

권고등급은 소위원회에서 논의된 평가결과를 토대로 의료기술재평가위원회에서 결정하였다. 

평가 결과

체계적 문헌고찰 수행결과 족부수분검사의 안전성과 유효성에 대해 보고한 문헌은 총 20편(2012년 기 신의료기술평가 선택문헌 11편포함)이 최종 선정되었다. 

안전성

족부수분검사의 안전성은 검사관련 합병증 및 부작용으로 평가하였다. 족부수분검사는 발바닥에 검사용 패치를 붙이고 반응패드 색의 변화를 확인하는 검사로 패치 부착부위와 관련하여 발생 가능한 피부발진 등의 부작용 사례를 검토하였고, 선택된 문헌 20편 모두에서 부작용 사례는 보고되지 않아 동 검사의 안전성에는 문제가 없었다.

유효성 

족부수분검사의 유효성은ⅰ) 진단정확도, ⅱ) 비교검사와의 상관성, ⅲ) 의료결과에의 영향(조기진단으로 인한 치료율 및 치료방법 변화)으로 평가하였다. 

선택문헌 20편 모두에서 당뇨병성 신경병증에 대한 진단정확도를 제시하였지만, 문헌별로 제시한 신경병증의 세부 진단명이 일부 상이하였다.  따라서 진단정확도 결과는 국내 식약처 허가 소요장비 사용목적에 준하여 ① 말초신경병증(당뇨병성 소섬유신경병증: Small fiber neuropathy (SFN), small fiber dysfunction (SFD)) 그룹만 별도로 구분하여 분석하고, 나머지 진단명은 ② 말초신경병증 그룹에 포함하여 분석하였다.

최종 선택된 20편의 문헌 중 말초신경병증(소섬유신경병증: SFN, SFD)에 대한 진단정확도를  제시한 문헌은 총 4편이였고, 비교검사에 대한 진단정확도를 제시한 문헌은 0편이였다. 메타분석결과 말초신경병증(소섬유신경병증: SFN, SFD)의 진단정확도는 통합민감도 0.81(95% CI: 0.52-0.95), 통합특이도 0.69(95% CI: 0.41-0.88), 통합양성우도비 2.7(95% CI: 1.2-6.1), 통합음성우도비 0.27(95% CI: 0.09-0.85), 통합진단교차비 10(95% CI: 2-54)이였다.

말초신경병증(소섬유신경병증)을 제외한 말초신경병증에 대한 진단정확도를 제시한 문헌은 총 20편이였고, 비교검사(Vibration perception threshold (VPT), 10g-monofilament, VibraTip)에 대한 진단정확도를 제시한 문헌은 4편(Gomez-Banoy et al., 2017; Aubert et al., 2013; Tentolouris et al., 2010; Papanas et al., 2008)이였다. 메타분석결과 말초신경병증의 진단정확도는 통합민감도 0.87(95% CI: 0.82-0.92), 통합특이도 0.67(95% CI: 0.53-0.78), 통합양성우도비 2.7(95% CI: 1.8-3.9), 통합음성우도비 0.19(95% CI: 0.12-0.29), 통합진단교차비 14(95% CI: 7-29)였다. 

족부수분검사와 비교한 VPT 검사의 진단정확도는 2편(Tentolouris et al., 2010; Papanas et al., 2008)에서 각각 족부궤양과 신경병증에 대한 진단정확도를 제시하였다. VPT검사의 민감도는 78.9~85.4%, 특이도는 67.6~85.9%, 위양성률은 14~32.2%, 위음성률은 14.3~21.1%, 검사정확도는 79.9~81.8%였다. 민감도는 족부수분검사(97.1~97.8%)보다 낮았고, 검사정확도도 족부수분검사(81.5~85.5%)보다 낮았다. 반면 특이도는 족부수분검사(49.3~67.1%)보다 높았다.

족부수분검사와 비교한 10g-Monofilament 검사의 진단정확도는 2편(Aubert et al., 2013; Tentolouris et al., 2010)에서 각각 말초신경병증과 족부궤양에 대한 진단정확도를 제시하였다. 민감도는 57.4~67.7%, 특이도는 86.3~94%, 위양성률은 5.9~14%, 위음성률은 32.3~43%, 검사정확도는 66.2~90%였다. 민감도는 족부수분검사(93.5~97.1%)보다 낮았다. 반면 특이도는 족부수분검사(23~49.3%)보다 높았고, 검사정확도도 족부수분검사(34~81.5%)보다 높았다

족부수분검사와 비교하여 VibraTip 검사의 진단정확도는 1편(Gomez-Banoy et al., 2017)에서 원위부 대칭형 다발성신경병증(DSPN, distal symmetrical polyneuropathy)에 대한 진단정확도를 제시하였다. 민감도는 54.1%, 특이도는 91%, 위양성률은 8.69%, 위음성률 45.8%, 검사정확도는 81.7%였다. 민감도는 족부수분검사(66.6%)보다 낮았다. 반면 특이도는 족부수분검사(63%)보다 높았고, 검사정확도도 족부수분검사(64.5%)보다 높았다. 

유효성 결과 중 비교검사와의 상관성을 보고한 문헌은 0편이었다. 의료결과에의 영향은 조기진단으로 인한 치료율 및 치료방법 변화로 평가하기로 하였으나 이를 보고한 문헌은 0편이었다. 

결론 및 제언

족부수분검사 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.

당뇨병성 말초신경병증의 선별진단은 다양한 임상진단검사 결과를 종합적으로 고려하여 판단되고 있는 현 상황을 고려할 때, 족부수분검사는 제1형 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 말초신경병증 선별진단 목적으로 사용가능한 진단법 중 하나로 안전하고 유효한 검사라는 의견이었다.

2021년 제3차 의료기술재평가위원회(2021.03.12.)에서는 소위원회 검토결과에 근거하여 족부수분검사의 안전성은 패치 부착부위와 관련하여 발생 가능한 피부발진 등의 부작용 사례를 검토하였고 부작용 사례는 보고되지 않아 안전성에는 문제가 없는 기술로 평가하였고, 제1형 및 제2형 당뇨병 환자에게 있어 당뇨병성 말초신경병증 진단을 위한 선별검사로써 유용한 의료기술로 판단하였다. 따라서 의료기술재평가위원회는 제1형 및 제2형 당뇨병 환자에게 있어 ‘족부수분검사’는 당뇨병성 말초신경병증 진단을 위한 선별검사로써 안전하고 유효한 의료기술로 판단하여 권고함(권고등급 I-b)으로 심의하였다.

주요어

당뇨병, 족부수분검사, 당뇨병성 말초신경병증

Diabetic mellitus, Sudomotor function indicator, Diabetic peripheral neuropathy

Background

Sudomotor function indicator is a patch type tester for detecting dysfunction of peripheral and autonomic nervous systems by its color change. It is based on the idea of that when peripheral neuropathy occurs, sweat glands on the feet destroy first. This test is a medical technology publicly announced (a Ministry of Health and Administration Announcement #2018-50 (Mar. 26, 2018) as a non-payment item after the New Medical Technology Assessment in 2012.

‘Sudomotor Function Test’ was reviewed as safe and efficient medical technology for diagnosing diabetic peripheral neuropathy (Recommendation Grade C), and required further research due to a lack of study result for patient who has suspicious cardiovascular autonomic neuropathy(Recommendation Grade D) in the New Medical Technology Assessment in 2012 .

As a result of internal monitoring, it was decided that this medical technology should be re-assessed for its safety and effectiveness. Therefore, the technology was brought to the 8th Health Technology Reassessment Committee in 2020 for re-assessment, in an attempt to find the ground of efficient use of health and medical resources.

Comprised of 5 different sub-committee members (2 endocrinologists, 2 neurosurgeons, 1 evidence-based medicine specialist), the sub-committee for re-assessment of the technology (the “sub-committee”) held three different review meetings starting at September 2020 and ended at February 2021. After that the final assessment regarding the re-assessment result and recommendation for grading was performed in the 3rd Health Technology Reassessment Committee in 2021 (Mar. 12, 2021).

Methodology

Systematic review was performed to re-assess the clinical safety and effectiveness of the technology - Sudomotor Function Test - in diagnosis of peripheral neuropathy in patient with Type 1 and Type 2 diabetes.

Three different international databases and five different domestic databases were used to select studies. Selection of studies based on the inclusion and exclusion criteria, and performed by two reviewers independently. The selected studies were screened by the sub-committee for confirmation.

These two reviewers reached a consensus in that they perform risk of bias assessment on a separate basis, using QUADAS-2. The collected data were meta-analyzed since they were adequate for quantitative analysis.

The Health Technology Reassessment Committee determined recommendation grade for the technology based on the discussions underwent by the sub-committee.

Result

A total of 20 studies (including 11 studies from the previous New Medical Technology Assessment in 2012) were systematically reviewed for assessment of safety and effectiveness of Sudomotor Function Test.

Safety

Safety of Sudomotor Function Test was assessed by the Test-related complications and side effects. Sudomotor Function Test involves attachment of a test patch to the sole to observe color change of the patch. As for potential side effects such as skin rash on the sole, no side effect was reported in any of 20 studies selected. Therefore, it is to say that the safety Sudomotor Function Test is confirmed.

Efficacy

The effectiveness of Sudomotor Function Test was assessed by i) diagnostic accuracy, ii) relevance to comparative study and iii) impact on the medical result (meaning change in treatment rate or treatment method).

While all 20 studies selected present accuracy of diagnosing diabetic neuropathy, the official diagnosis of such diagnosis varies by studies. Therefore based on the authorized purposes of medical device approved by the MFDS, diagnostic accuracy for Peripheral Neuropathy, such as Small fiber neuropathy (SFN), small fiber dysfunction (SFD) were analyzed separately. The rest of the diagnoses were analyzed within Peripheral Neuropathy

Out of the selected 20 studies, only 4 studies reported diagnostic accuracy of small fiber neuropathy (SFN), small fiber dysfunction (SFD). No study reported diagnostic accuracy of comparative study. As a result of meta analysis, diagnostic accuracy of small fiber neuropathy (SFN) and small fiber dysfunction (SFD) was, in integrated sensitivity, 0.81(95% CI: 0.52-0.95), in integrated specificity, 0.69(95% CI: 0.41-0.88), in integrated positive likelihood ratio, 2.7(95% CI: 1.2-6.1), in integrated negative likelihood ratio, 0.27(95% CI: 0.09-0.85) and, in  integrated diagnostic odds ratio, 10(95% CI: 2-54).

All 20 studies reported diagnostic accuracy for other peripheral neuropathy. Out of the selected 20 studies, only 4 studies reported diagnostic accuracy on comparative studies (Vibration perception threshold (VPT), 10g-monofilament, VibraTip) (Gomez-Banoy et al., 2017; Aubert et al., 2013; Tentolouris et al., 2010; Papanas et al., 2008). As a result of meta analysis, diagnostic accuracy of such other peripheral neuropathy was, in integrated sensitivity, 0.87(95% CI: 0.82-0.92), in integrated specificity, 0.67(95% CI: 0.53-0.78), in integrated positive likelihood ratio, 2.7(95% CI: 1.8-3.9), in integrated negative likelihood ratio, 0.19(95% CI: 0.12-0.29) and, in integrated diagnostic odds ratio, 14(95% CI: 7-29).

Out of the selected 20 studies, only 2 studies reported diagnostic accuracy (foot ulcer, neuropathy) of VPT in comparison to Sudomotor Function Test (Tentolouris et al., 2010; Papanas et al., 2008).

As for the above-mentioned VPT, sensitivity, specificity, false positive rate, false negative rate and diagnostic accuracy were 78.9 - 85.4%, 67.6 - 85.9%, 14 - 32.2%, 14.3 - 21.1% and 79.9 - 81.8%, respectively, implying that the sensitivity and diagnostic accuracy were lower than those of Sudomotor Function Test (97.1 - 97.8%) (81.5 - 85.5%) and the specificity was higher than that of Sudomotor Function Test (49.3 - 67.1%).

Out of the selected 20 studies, only 2 studies reported diagnostic accuracy (peripheral neuropathy, foot ulcer) of 10g-Monofilament in comparison to Sudomotor Function Test (Aubert et al., 2013; Tentolouris et al., 2010). As for the above-mentioned 10g-Monofilament, sensitivity,

specificity, false positive rate, false negative rate and diagnostic accuracy were 57.4 - 67.7%, 86.3 - 94%, 5.9 - 14%, 32.3 - 43% and 66.2 - 90%, respectively, implying that the sensitivity was lower than those of Sudomotor Function Test (93.5 - 97.1%) and the specificity and diagnostic accuracy were higher than those of Sudomotor Function Test (23 - 49.3%) (34 - 81.5%).

Out of the selected 20 studies, only 1 study reported diagnostic accuracy (distal symmetrical polyneuropathy; DSPN) of VibraTip in comparison to Sudomotor Function Test (Gomez-Banoy et al., 2017). As for the above-mentioned DSPN, sensitivity, specificity, false positive rate, false negative rate and diagnostic accuracy were 54.1%, 91%, 8.69%, 45.8% and 81.7%, respectively, implying that the sensitivity was lower than those of Sudomotor Function Test (66.6%) and the specificity and diagnostic accuracy were higher than those of Sudomotor Function Test (63%) (64.5%).

None of the selected studies reported relevance of the technology to comparative studies. None of the selected studies reported change in treatment rate or treatment method, the criteria for assessing impact on the medical result.

Conclusion and Suggestion

The sub-committee suggests, based on the selected studies, as follows:

Considering that diagnostic peripheral neuropathy is determined by comprehensively taking into account a variety of clinical diagnostic results, Sudomotor Function Test is safe and effective when used in diagnosis of peripheral neuropathy in patient with Type 1 and Type 2 diabetes.

In the 3rd Health Technology Reassessment Committee in 2021 (Mar. 12, 2021), Sudomotor Function Test was considered safe as a result of reviewing potential side effects such as skin rash on the sole, meaning that it is effective in diagnosis of peripheral neuropathy in patient with Type 1 and Type 2 diabetes. Therefore, the Health Technology Reassessment Committee assessed that Sudomotor Function Test is safe and effective medical technology for detecting peripheral neuropathy in patient with Type 1 and Type 2 diabetes, and recommended (Recommendation Grade I-b). 

Keywords

Diabetes mellitus, Sudomotor function indicator, Diabetic peripheral neuropathy

요약문 i

Ⅰ. 서론 1

  1. 평가배경 1

  2. 평가목적 18

Ⅱ. 평가 방법 19

  1. 체계적 문헌고찰 19

    1.1 개요 19

    1.2 핵심질문 19

    1.3 문헌검색 20

    1.4 문헌선정 21

    1.5 비뚤림위험 평가 22

    1.6 자료추출 23

    1.7 자료분석 23

    1.8 권고등급 제시 23

Ⅲ. 평가결과 24

  1. 문헌선정 결과 24

    1.1 문헌선정 개요 24

    1.2 선택문헌 특성 25

    1.3 비뚤림위험 평가 결과 28

  2. 분석 결과 30

    2.1 안전성 30

    2.2 유효성 30

Ⅳ. 요약 및 결론 42

  1. 평가결과 요약 42

    1.1 안전성 42

    1.2 유효성 42

  2. 결론 43

Ⅴ. 참고문헌 44

Ⅵ. 부록 47

  1. 의료기술재평가위원회 47

  2. 재평가 소위원회 48

  3. 문헌검색현황 49

  4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 서식 53

  5. 최종선택문헌 56

  6. 기 신의료기술평가보고서 평가결과 58