평가배경

18F-N-3-Fluoroporpy-2β- carbomethoxy-3β-4-iod ophenyl nortropane (이하 ‘F-18 FP-CIT’) 뇌 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, 이하 ‘PET’)은 파킨슨병(Parkinson's disease)이 의심되는 환자를 대상으로 질환감별 목적으로 F-18 FP-CIT 방사성 동위원소를 이용하여 뇌 부위를 PET 또는 양전자방출전산화단층촬영(positron emission tomography - computer tomography, 이하 ‘PET-CT’)하는 기술이다. 

본 기술은 2012년 제5차 신의료기술평가위원회(2012.5.25.)에서 안전성 및 유효성이 있는 기술로 심의 및 보건복지부 고시(제2012-92호, 2012.7.18) 되었고 이후 비급여로 등재되었고(2013.7.1.) 2014년에 선별급여 80%, 2018년에 선별급여 50%로 전환되었다. 본 기술에 대해 내부모니터링 결과 선별급여대상 적용 후 일정 기간이 경과하여 (선별급여 50% 적용 3년 6개월 경과, 신의료기술평가 이후 8년 경과) 의료기술재평가가 필요하다고 판단하였다.

본 기술은 임상자문 및 우선순위심의를 거쳐 의료기술재평가 대상으로 선정되어 2021년 제9차 의료기술재평가위원회(2021.9.10.)에서 평가계획을 심의한 후 재평가를 수행하였다. 

평가 방법

F-18 FP-CIT 뇌 PET에 대한 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “F-18 FP-CIT 뇌 PET 소위원회(이하 ‘소위원회’)”의 심의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 신경과 2인, 핵의학과 2인, 신경외과 1인, 정신건강의학과 1인, 근거기반의학 1인의 전문가 총 7인으로 구성하였다. 

본 기술의 건강보험심사평가원 고시항목 상세내용 중 실시목적에는 ‘파킨슨 증상을 나타내는 환자 중 도파민 신경세포의 손상을 동반하는 파킨슨증과 도파민 신경세포의 손상을 동반하지 않는 파킨슨증의 감별’로 제시되어 있었다. 이를 근거로 핵심질문은 ‘F-18 FP-CIT 뇌 PET은 파킨슨병 의심 환자를 대상으로 도파민 신경세포의 손상을 동반하는 파킨슨증과 도파민 신경세포의 손상을 동반하지 않는 파킨슨증을 감별하는데 임상적으로 안전하고 효과적인가?’로 정한 바 있다. 이후 문헌을 검색하고 선택배제를 수행한 결과 핵심질문에 부합한 선택문헌은 확인되지 않았다. 특히 임상진단으로는 도파민 신경세포의 손상을 확인할 수 없기 때문에 실제 도파민 신경세포의 손상여부를 임상에서 입증하기는 어려울 수 있다는 의견이 있었다.  

다만, F-18 FP-CIT PET과 관련된 문헌들에서 대부분 연구대상은 모두 도파민 신경세포의 손상과는 상관없이 임상진단을 기준으로 환자군은 파킨슨병을 중심으로, 대조군은 파킨슨병을 제외한 파킨슨증 환자로 도파민 신경세포의 손상 여부를 나타내는 검사 결과가 연구대상에서 파킨슨병을 정확하게 감별해줄 수 있는지를 보여주는 의료결과로 확인되었다. 이에 따라 소위원회에서는 현재의 문헌적 수준에서 도출할 수 있는 의료결과에 초점을 두고 핵심질문을 ‘F-18 FP-CIT PET은 파킨슨병 의심 환자를 대상으로 파킨슨병과 파킨슨병을 제외한 파킨슨증을 감별하는데 임상적으로 안전하고 효과적인가?’로 수정하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 의료결과는 안전성, 효과성 및 경제성에 대해 확인하였다. 

위 핵심질문을 토대로 국내 데이터베이스 5개(KoreaMed, 의학논문데이터베이스, 학술데이터베이스, 한국교육학술정보원, 사이언스온) 및 국외 데이터베이스 3개(Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials)을 이용하여 문헌을 검색하였다. 문헌 선정기준 및 배제기준 적용을 통한 문헌선택과 비뚤림위험 평가는 모두 2명의 검토자가 독립적으로 수행하였고, 자료추출은 한 명의 검토자가 우선적으로 추출한 후 다른 검토자가 추출한 결과를 독립적으로 검토하고 오류가 있는지 확인하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)을 사용하였다. 자료분석은 정량적 분석이 불가능하여 질적으로 기술하였다. 

평가 결과 

평가에 선택된 문헌은 총 5편(진단적 환자대조군 연구 4편, 진단적 코호트 연구 1편)으로 연구국가는 모두 한국이었으며, 경제성에 대해 보고한 문헌은 확인되지 않았다. 

비뚤림 위험 평가결과 선택 비뚤림 위험은 80%에서 ‘높음’으로 평가되었으며, 중재검사의 수행 또는 해석과정에서 비뚤림을 초래할 가능성은 60%에서 불확실로 평가되었다. 

안전성은 검사 관련 이상반응 및 방사성 의약품에 대한 부작용으로 평가하고자 하였으나, 이를 보고한 문헌은 없었다. 

참고로 소요되는 방사성의약품에 대한 식품의약품안전처 허가사항 중 이상반응과 관련된 자료를 확인한 결과 국내에서 본태성 진전 환자 및 건강인 자원군 39명을 대상으로 실시한 임상시험 결과에서 오한, 고빌리루빈혈증, 백혈구 증가가 각 1건씩 확인되었고, 이 중 오한만 시험약과 인과관계가 있는 것으로 확인되었다. 국내 시판 후 조사 결과에서는 인과관계와 상관없이 유해사례 발현율이 0.32%로 모두 중대한 유해사례는 아닌 것으로 보고되었고, 예상하지 못한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 0.32% (두통, 구토, 복통, 오심, 위 기능 장애, 소화불량, 어지러움, 열, 기흉, 담관염, 골격통, 요로감염, 낙상)로 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 0.19%로 보고되었다. 

또한 F-18 FP-CIT에 대해 인간 대상의 방사선량을 검토한 문헌에서 성인 기준으로 뇌 부분의 F-18 FP-CIT의 흡수선량은 8.11×10-3mGy/MBq, 유효선량은 1.20×10-2mSv/MBq로 파킨슨병 환자에서 쓰는 다른 방사성 동위원소에 비해 낮은 수준으로 확인되었다. 

이에 소위원회에서는 본 검사의 안전성을 보고한 문헌은 없었으나 F-18 FP-CIT에 대한 인간 대상의 방사선량을 검토한 문헌을 확인한 결과, PET-CT를 촬영할 때 추가되는 방사선량을 고려하더라도 방사선 유효선량이 인체에 위해를 야기할만한 수준이 아니며, 식품의약품안전처에 보고된 이상반응 내용을 참고했을 때 대부분의 부작용이 경미한 수준이어서 안전한 기술로 판단하였다. 

효과성은 진단정확성, 참고표준기준(임상진단)과의 일치도, 의료결과에의 영향으로 평가하였으며, 이 중 의료결과에의 영향을 보고한 문헌은 확인되지 않았다. 

진단정확성은 총 4편에서 보고하였으며 이 중 1편은 반정량적 지표(specific to non-specific binding ratio, 이하 ‘SNBR’)를 기준으로, 3편은 육안적 분석을 기준으로 평가하였다. 

SNBR을 기준으로 평가한 1편은 파킨슨병과 혈관성 파킨슨증 감별에 대해 배쪽 조가비핵에서 SNBR의 임계값을 1.851로 하였을 때 민감도 100%, 특이도 52.2%로 가장 높게 나타났다. 육안적 분석을 기준으로 평가한 연구에서 민감도, 특이도는 파킨슨병과 비전형 파킨슨증(atypical parkinsonism) 구분(1편)에 대해 각각 75.4%, 100%, 파킨슨병과 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy) 구분(1편)에 대해 각각 84%, 98%, 파킨슨병과 다계통 위축증(multiple system atrophy) 구분(1편)에 대해 각각 79%, 96%로 확인되었다. 1편은 파킨슨병과 약물유도성 파킨슨증(drug induced parkinsonism)의 감별이 어려운 질환군에서 본 검사를 수행시 75%의 정확성을 보고하였으며, 파킨슨병과 비전형 파킨슨증의 감별이 어려운 질환군에서는 육안적 분석으로 최종 진단을 내리지 못한 것으로 보고하였다. 

F-18 FP-CIT 뇌 PET의 육안적 분석과 임상진단과의 일치도를 제시한 연구는 3편이었다. 이 중 1편에서 PD, 비퇴행성 파킨슨증, MSA, PSP와 임상진단과의 일치도는 94.4%, 100%, 49.4%, 88.9%로 보고하였다. 1편에서는 파킨슨병, 다계통 위축증 파킨슨형(multiple system atrophy- parkinsonism), 다계통 위축증 소뇌형(multiple system atrophy-cerebellar type), 진행성 핵상마비, 루이소체 치매(Demential with Lewy boides)에서 임상진단과의 일치도는 각각 100%, 85%, 77%, 23%, 55%로 보고하였다. 나머지 1편에서는 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 루이소체 치매에서 임상진단과의 일치도는 각각 94%, 78%, 67%로 보고하였다. 

이에 소위원회에서는 F-18 FP-CIT 뇌 PET검사가 임상적으로 파킨슨병과 약물유도성 파킨슨증 감별에 있어서는 유용하게 활용되고 있으며 현재 문헌에서 보고된 진단정확성이 수용가능한 수준으로 효과적인 기술로 판단하였다. 다만 도파민 신경세포의 손상에 대한 증거가 확인되지 않는 파킨슨병이 있는 경우까지 고려했을 때, 본 검사에서의 위음성 결과를 해석하기 어려운 점이 있어 근거가 제한적이라고 판단하였다. 

결론 

F-18 FP-CIT 뇌 PET 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 

F-18 FP-CIT 뇌 PET은 파킨슨병 의심 환자를 대상으로 도파민 신경세포의 손상을 동반하는 파킨슨증과 도파민 신경세포의 손상을 동반하지 않는 파킨슨증을 감별하는 목적으로 수행하는 검사로서 안전한 기술이나, 효과성 및 경제성은 관련 문헌적 근거를 확인할 수 없어 판단할 수 없다는 의견이었다.

F-18 FP-CIT 뇌 PET은 파킨슨병 의심 환자를 대상으로 파킨슨병과 파킨슨병을 제외한 파킨슨증을 감별하는 목적으로 수행시 안전한 검사이며, 효과적인 기술이나 근거가 제한적이라는 의견이었으며, 경제성은 관련된 문헌적 근거를 확인할 수 없어 판단할 수 없다는 의견이었다. 

2022년 제6차 의료기술재평가위원회(2022.6.10.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “F-18 FP CIT 뇌 PET”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 

의료기술재평가위원회는 F-18 FP-CIT 뇌 PET에 대해서 파킨슨병 의심 환자를 대상으로 도파민 신경세포의 손상을 동반하는 파킨슨증과 도파민 신경세포의 손상을 동반하지 않는 파킨슨증을 감별하는 목적으로 수행하는 검사로서 안전한 기술이나, 효과성 및 경제성은 관련 문헌이 없어 판단할 근거가 확인되지 않아 ‘불충분’으로 심의하였다. 

의료기술재평가위원회는 F-18 FP-CIT 뇌 PET에 대해서 파킨슨병 의심 환자를 대상으로 파킨슨병과 파킨슨병을 제외한 파킨슨증을 감별하는 목적으로 수행시 안전하고 효과적인 기술이나 문헌적 근거가 제한적이어서 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다. 

주요어

파킨슨병, F-18 FP-CIT, 뇌 양전자방출단층촬영, 안전성, 효과성

Parkinson's disease, F-18 FP-CIT, brain PET, Safety, Effectiveness

Background

“18F-N-3-Fluoroporpy-2β-carbomethoxy-3β-4-iod ophenyl nortropane (F-18 FP-CIT) Brain Positron Emission Tomography (PET)” is a health technology to perform PET or positron emission tomography-computer tomography (PET-CT) of the brain using radioactive isotopes of F-18 FP-CIT for differential diagnosis of patients with suspected Parkinson's disease (PD). 

This technology was approved as a safe and effective technology at the 5th New Health Technology Assessment Committee (May 25, 2012) in 2012 and notified by the Ministry of Health and Welfare (Notice No. 2012-92, July 18 2012), followed by listing as a non-reimbursable coverage item (July 1, 2013), and this national health insurance coverage status was converted to selective reimbursable coverage, with 80% in 2014 and 50% in 2018, respectively. As a result of internal monitoring for this technology, it was determined that a considerable amount of time had elapsed after the application of selective reimbursable coverage for this technology and that health technology reassessment (HTR) was necessary.

This technology was selected to be subject to HTR following processes of clinical consultation and priority review. At the 9th Health Technology Reassessment Committee in 2021 (September 10, 2021) the assessment plan of the technology was reviewed and HTR for the technology was performed.

Methods

A systematic review of the related literature was conducted for assessment of the safety and effectiveness of F-18 FP-CIT brain PET. All assessment methods were finalized after review by the F-18 FP-CIT Brain PET Sub-committee (Hereinafter Sub-committee) in consideration of the purpose of the assessment. The Sub-committee consisted of a total of seven experts: two in Neurology, two in Nuclear Medicine, one in Neurosurgery, one in Psychiatry, and one in Evidence-Based Medicine.

In the details of the item notified by Health Insurance Review and Assessment Service, the objective of the technology implementation was to perform “Differential diagnosis of parkinsonism with damage to dopaminergic neurons and parkinsonism without damage to dopaminergic neurons among patients with symptoms of PD.” Based on the objective, the key question was set as “Is F-18 FP-CIT brain PET clinically safe and effective for differential diagnosis of parkinsonism with damage to dopaminergic neurons from parkinsonism without damage to dopaminergic neurons in adults with suspected PD?” Then, after performing literature search and screening with inclusion/exclusion criteria, there was no literature that was selected to be appropriate in consideration of the key question. In particular, since the damage to dopaminergic neurons could not be determined by clinical examination, there were opinions that it would be difficult to clinically verify the status of damage in dopaminergic neurons in practice.

However, in the literature related to F-18 FP-CIT PET, regardless of the damage status of dopaminergic neurons, most of the participants were accurately classified into a group of patients with PD and a control group of patients with parkinsonism other than PD; thus, the results of examination showing the damage status of dopaminergic neurons were confirmed as the outcomes that allow accurate differential diagnosis of PD. Accordingly, the Sub-committee focused on the outcomes that can be drawn from the current level described in the literature and the key question was revised into “Is F-18 FP-CIT PET clinically safe and effective for differential diagnosis between PD and parkinsonism except PD?” to carry out the systematic review. The outcomes were examined in terms of safety, effectiveness and cost-effectiveness.

Based on the above key question, five domestic databases (KoreaMed, Korean Medical database, Koreanstudies Information Service System, Research Infromation Sharing Service, ScienceON) and three international databases (Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials) were used for literature search. For the process of literature screening with application of inclusion/exclusion criteria and risk of bias assessment, two reviewers performed the tasks independently, and for extraction of data, one of the reviewer performed extraction first and then the other reviewed the results of extraction independently to check for any errors. A tool of Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2) was used for risk of bias assessment of the literature. Since quantitative analysis was not possible due to the nature of the data, qualitative analysis was performed.

Results

From the screening process, a total of five articles were selected (four articles on diagnostic case-control studies, and one article on diagnostic cohort study). The country where the study was performed was South Korea for all of the five articles, and there was no literature reporting on the cost effectiveness. 

As a result of the risk of bias assessment, the risk of selection bias was rated as “high” in 80% of articles, and the possibility of causing bias in the process of index test and interpretation was rated as “uncertain” in 60% of articles. 

We aimed to assess safety of the technology in terms of adverse events related to the examination and adverse reactions to radiopharmaceuticals/radiotracers used, but there was no article that presented a result on such safety aspects of the technology. 

For reference information, among the Korea Ministry of Food and Drug Safety (KMFDS) labeling for radiopharmaceuticals, the data related to adverse events showed that in a clinical study conducted on 39 patients with essential tremor and healthy volunteers in South Korea, chills, hyperbilirubinemia, and an increase in white blood cell counts were confirmed, one case each. Among the adverse events, only the case of chills was confirmed to show causal relationship with the radiopharmaceutical used. In the results of post-marketing surveillance in South Korea, the incidence of adverse event (AE) was 0.32% regardless of causality, and all of the AEs were reported to be not serious AEs. The incidence of unexpected AEs was 0.32% (headache, vomiting, abdominal pain, nausea, stomach dysfunction, indigestion, dizziness, fever, pneumothorax, cholangitis, bone pain, urinary tract infection, and fall) regardless of causality, and among the AEs, the incidence of unexpected adverse drug reactions whose causality with the radiopharmaceutical used could not be excluded was 0.19%.

In addition, in an article that examined the radiation dose of F-18 FP-CIT for humans, the absorbed dose of F-18 FP-CIT in the brain area for adults was 8.11×10-3mGy/MBq, and the effective dose was 1.20×10-2mSv/MBq, which were confirmed to be lower levels compared to other radioactive isotopes used in patients with PD.

Therefore, although there were no published studies that reported on the safety of F-18 FP-CIT brain PET, the results of previous studies investigating the radiation dose of F-18 FP-CIT for humans confirmed that even with consideration of additional radiation dose required for PET-CT, the effective dose of radiation is not at a level that may cause risk to human body. Furthermore, considering the AEs reported to MFDS, most of the adverse reactions related to the radiopharmaceuticals were confirmed to be at a mild level. Based on these results, the Sub-committee determined that the technology of F-18 FP-CIT brain PET was safe for use in human patients.

The effectiveness of the technology was assessed in terms of diagnostic accuracy, rates of agreement with reference standard (clinical diagnosis), and the impact on clinical outcomes. Among these, there were no previous studies that investigated and reported the impact on clinical outcomes.

Diagnosis accuracy was reported in a total of 4 articles, of which one study investigated the accuracy based on the specific to non-specific binding ratio (SNBR), and the other three studies assessed the accuracy based on visual analysis.

In one study on assessment of diagnostic accuracy based on SNBR, the performance of differential diagnosis between PD and vascular parkinsonism was the highest when the cutt off value of SNBR in ventral putamen was set to 1.851, showing sensitivity of 100% and specificity of 52.2%. In studies that assessed the diagnostic accuracy based on visual analysis, the sensitivity and specificity for differentiated detection between PD and atypical parkinsonism (1 article) were 75.4% and 100%, respectively, and for differential diagnosis between PD and progressive supranuclear palsy (PSP), the sensitivity and specificity were 84% and 98%, respectively. For differentiated detection between PD and multiple system atrophy (MSA) (1 article), the sensitivity and specificity were 79% and 96%, respectively. The other one article reported an accuracy of 75% when the examination using the technology was performed in group for whom the differential diagnosis between PD and drug induced parkinsonism was difficult. In the case of  patients group for whom the differentiated detection between PD and atypical parkinsonism was difficult, the final, confirmatory diagnosis could not be made.

There were three studies that presented the rates of agreement between the diagnosis based on visual assessment of F-18 FP-CIT brain PET and clinical diagnosis. Among them, rates of agreement for PD, nondegenerative parkinsonism, MSA, and PSP  were 94.4%, 100%, 49.4%, and 88.9%, respectively. In one article, the rates of agreement for PD, MSA- parkinsonism, MSA-cerebellar type, progressive supranuclear palsy, and Dementia with Lewy bodies (DLB) were 100%, 85%, 77%, 23%, and 55%, respectively.  In one article, the rates of agreement for PD, PSP, and DLB were 94%, 78%, and 67%, respectively.

Therefore, the Sub-committee determined that the F-18 FP-CIT brain PET is clinically useful for differential diagnosis between PD and drug-induced parkinsonism and that the technology is effective with acceptable level of diagnostic accuracy according to reports in relevant literature. However, when considering the case of PD for which no evidence of damage to dopaminergic neurons was confirmed, it was difficult to interpret the false-negative result in the examination based on the technology, and therefore, the evidence was judged to be limited.

Conclusion

The F-18 FP-CIT Brain PET Sub-committee suggested the following based on the results of the present assessment. 

F-18 FP-CIT brain PET scan is a method of examination performed for adults with suspected PD for differential diagnosis between parkinsonism with damage to dopaminergic neurons and parkinsonism without damage to dopaminergic neurons. The Sub-committee determined that the technology was safe, but its effectiveness and cost-effectiveness could not be confirmed due to no evidence based on related literature. 

It was determined that F-18 FP-CIT brain PET is a safe technology for examination when performed on adults with suspected PD for differential diagnosis between PD and parkinsonism other than PD, and although it is an effective technology for the intended purpose, the evidence on the effectiveness was limited. Furthermore, it was determined that cost-effectiveness of the technology could not be confirmed due to no evidence based on related literature.

Based on the results of the review by the Sub-committee, at the 6th Health Technology Reassessment Committee (June 10, 2022) in 2022, the following is the result of the review for “F-18 FP CIT brain PET” in accordance with Article 4, Paragraph 10 of the Management Guidelines for Health Technology Reassessment Project.

The review by the Health Technology Reassessment Committee determined that F-18 FP-CIT brain PET is a technology for examination conducted on adults with suspected PD for differential diagnosis between the parkinsonism with damage to dopaminergic neurons and that without damage to dopaminergic neurons. The result of the review confirmed the safety of the technology, but there was no related literature to serve as the evidence to confirm effectiveness and cost-effectiveness of the technology; thus the level of evidence was determined to be “insufficient.”

The review by the Health Technology Reassessment Committee determined the grade of recommendation as “conditional recommendation” due to the limited evidence based on related literature, although the technology was safe and effective when the examination was conducted on adults with suspected PD for differential diagnosis between PD and parkinsonism other than PD.

Keywords

Parkinson's disease, F-18 FP-CIT, brain PET, Safety, Effectiveness

요약문 (국문) i

알기 쉬운 의료기술재평가 I

I. 서론 1

 1. 평가배경 1

  1.1. 평가대상 의료기술 1

  1.2. 소요장비의 식품의약품안전처 허가사항 4

  1.3. 국내 건강보험 등재 현황 5

  1.4. 국내 이용 현황 7

  1.5. 국외 보험 등재 현황 8

  1.6. 가이드라인 9

  1.7. 선행연구 10

 2. 평가목적 10

II. 평가방법 11

 1. 체계적 문헌고찰 11

  1.1 개요 11

  1.2 핵심질문 11

  1.3 문헌검색 13

  1.4 문헌선정 14

  1.5 비뚤림위험 평가 14

  1.6 자료추출 14

  1.7 자료합성 14

 2. 권고등급 15

III. 평가결과 16

 1. 문헌선정 결과 16

  1.1. 문헌선정 개요 16

  1.2. 선택문헌 특성 18

  1.3. 비뚤림위험 평가 결과 19

 2. 분석 결과 20

  2.1. 안전성 20

  2.2. 효과성 22

IV. 결과요약 및 결론 25

 1. 평가결과 요약 25

  1.1 안전성 25

  1.2 효과성 26

 2. 결론 27

V. 참고문헌 28

VI. 부록 30

 1. 의료기술재평가위원회 30

 2. 소위원회 31

 3. 문헌 검색 전략 32

 4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식 35

 5. 최종 선택문헌 38