목적
본 연구는 국내자료를 바탕으로 호중구감소성 발열 환자에서 발생하는 감염질환의 역학, 내성 양상, 항생제 사용 양상을 파악하고 이를 바탕으로 외국문헌의 고찰과 다학제간 공동연구를 통하여 국내 실정에 맞는 호중구감소성 발열 환자의 경험적 치료지침을 개발, 제시하는 것이다.
방법
한국보건의료연구원의 주관 하에 대한감염학회, 대한면역저하환자감염학회, 대한암학회, 대한임상미생물학회, 대한조혈모세포이식학회, 대한혈액학회, 대한화학요법학회 및 한국임상암학회 등 8개 학회의 추천을 받은 전문가 및 방법론 전문가로 치료지침 개발 위원회를 구성하였다.
호중구감소성 발열의 정의, 초기 평가 및 감염 위험도, 예방적 항생제 사용, 호중구감소성 발열 환자에서의 초기 항균 요법, 3-5일 후 재평가와 항균제 변경, glycopeptide의 사용, 카테터 관련 감염증, 항진균제의 사용으로 분야를 나누어 핵심질문을 선정하고 체계적 문헌 고찰 및 소위원회 토론을 거쳐 합의를 도출하였다.
예방적 항생제 사용
1. 감염 발생의 위험이 중등도 이상인 환자에게는 세균에 대한 예방적 항균제 사용을
권장한다(a-i).
2. 예방적 항균제로 fluoroquinolone계열을 권장한다(a-i).
3. 예방적 항균제는 호중구감소증에서 회복될 때까지(절대호중구수 500-1000/mm3)
사용을 고려한다(b-iii).
4. 7일 이상의 장기간 호중구감소가 예상되는 환자에서 진균감염 예방을 위해 다음의 항진균제를 사용할 수 있다: posaconazole (a-i), fluconazole (b-i), itraconazole 경구액 (b-i), 저용량 amphotericin b deoxycholate (b-i), 저용량 liposomal amphotericin b (c-ii).
5. 조혈모세포이식 환자에서 진균감염 예방을 위해 다음의 항진균제를 사용할 수 있다:
posaconazole (a-i), fluconazole (a-i), micafungin (b-i), 주사용 itraconazole 사용 후 경구액 변경(b-i).
6. 예방적 항진균제는 적어도 호중구감소증에서 회복될 때까지(절대호중구수 500-1000/mm3)사용을 고려한다(b-iii).
7. 동종 조혈모세포이식 후 면역억제제를 사용하는 경우 면역억제제를 중단할 때까지
예방적 항진균제 사용을 고려한다(b-iii).
8. 동종 조혈모세포이식 환자에서 pneumocystis jirovecii 예방을 권장한다(a-i).
9. 자가 조혈모세포이식을 받는 경우, 고농도의 부신피질호르몬제를 투여 받는 경우(4주 이 상 prednisolone 기준 20 mg/일 이상), fludarabine 등 t-세포 제거 약제를 투여 받는 경 우(b-ii), 급성 백혈병(예, all)으로 항암치료를 받는 경우(b-iii)에도 p. jirovecii 예방을 고 려한다.
10. p. jirovecii예방으로 sulfamethoxazole/trimethoprim 사용을 권장한다(a-i). 이상반응이 심한 경우 dapsone, 분무형 pentamidine사용을 고려한다(b-ii).
11. herpes simplex virus (hsv)혈청 검사 양성이면서, 동종 조혈모세포이식을 받는 경우 (a-i), 자가 조혈모세포이식 후 점막염 발생 위험이 높은 경우(a-ii), 급성 백혈병으로 관 해 유도 혹은 재관해 유도요법을 받는 경우(b-i), 혹은 t-세포 제거 단클론 항체 (alemtuzumab 등)를 사용할 때(b-ii) 예방적 항바이러스제를 사용할 수 있다.
12. 이전 항암치료 시에 hsv의 재활성화가 있었던 경우, 다음 항암치료부터는 예방적 항바 이러스제 사용을 고려한다(b-iii).
13. 예방적 항바이러스제로 acyclovir나 valacyclovir 사용을 권장한다(a-i).
초기 항균요법
14. 국내 호중구감소성 발열의 원인균은 구미 자료와 달리 그람양성균보다 그람음성균이 더 흔하다.
15. 호중구감소성 발열의 원인균에 대한 항균제 내성률은 병원에 따라 다양하게 보고되고 있으므로 각 병원의 내성 양상에 따라 경험적 항균제의 조정이 필요할 수 있다.
16. 호중구감소성 발열 환자에서 감염 합병증의 위험도가 낮은 경우 초치료로 경구 항균제 를 사용할 수 있다(a-i).
17. 호중구감소성 발열 환자의 경험적 경구 항균제는 ciprofloxacin과 amoxicillin/clavulanic acid의 병합을 권장한다(a-i).
18. penicillin 알레르기가 있는 경우에는 ciprofloxacin과 clindamycin 병합 요법을 권장한다 (a-ii).
19. 단, 예방적으로 fluoroquinolone을 사용한 경우에는 이러한 경구 항균제 조합은 권장되 지 않는다(b-ii).
20. 호중구감소성 발열 환자에서 감염의 합병증을 동반하지 않은 경우 경험적 단일 항균제 로 cefepime, imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam을 권장한다 (a-i).
21. 호중구감소성 발열 환자에서 감염의 합병증을 동반하지 않은 경우 경험적 단일 항균제 로 ceftazidime도 고려할 수 있으나 그람양성균 및 내성균 감염에 주의를 요한다(b-ii).
22. 호중구감소성 발열 환자에서 초기 복합 주사 항균제로 aminoglycoside + anti-pseudomonal penicillin (± β-lactamase inhibitor), 또는 ciprofloxacin + anti-pseudomonal penicillin을 권장한다(a-i).
23. 호중구감소성 발열 환자에서 초기 복합 주사항균제로 aminoglycoside + extended-spectrum cephalosporin (cefepime, ceftazidime)도 권장한다(a-ii).
3-5일 후 재평가 및 항균제 변경
24. 원인균이 확인되지는 않았으나 3-5일 후 항균제에 반응이 있다고 판단되면 초기 경험 적 항균제를 호중구감소증이 회복될 때까지 유지할 것을 권장한다(a-ii).
25. 경험적 항균제를 시작할 시점에서 고위험군이었던 환자의 경우 절대호중구수가 증가할 때까지 사용하던 주사항균제를 유지하며, 저위험군 환자의 경우는 경구 항균제로의 변경 을 고려한다(b-ii).
26. 특정 감염이 확인되지 않고 3-5일 후에도 발열이 지속되는 경우 환자가 안정적인
상태라면 사용하던 항균제를 그대로 유지해 볼 수 있다(b-ii).
27. 하지만 환자 상태가 불안정하면 혐기균, 약제 내성 그람음성균 또는 약제 내성 그람양 성균에 대해 항균범위를 넓히는 것을 고려한다(b-ii).
28. 경험적 항균제를 사용하고도 발열이 지속되면 위험도에 따라 항진균제 사용을 고려한 다(a-ii).
glycopeptide의 사용
29. glycopeptide를 초기 항균요법에 통상적으로 포함하는 것을 권장하지 않는다(a-i).
30. 3-5일 후 발열이 지속되거나 다시 열이 날 때 glycopeptide를 통상적으로 추가하지 않 는 것을 권장한다(b-i).
31. 호중구감소증 환자의 혈액배양에서 그람양성균이 자라는 경우, 카테터 관련 감염증이 의심되는 경우, 이전에 메티실린 내성 staphylococcus aureus 집락화 또는 감염증이 있 었던 경우, 심한 패혈증 또는 패혈증에 의한 쇼크가 있는 경우, 피부 또는 연조직 감염이 있는 경우에는 초기에 경험적 항균요법으로 glycopeptide 사용을 권장한다(a-ii).
32. 호중구감소증 환자에서 경험적 항균요법으로 teicoplanin을 사용할 경우 vancomycin 에 비하여 효능은 동등하고 신독성 등의 이상반응은 적게 나타나므로 사용을 고려할 수 있다(b-i).
항균제의 중단
33. 발열의 원인이 불명확한 경우 절대호중구수가 500/mm3이상 유지될 때까지 항균제를 유지하는 것을 권장한다(a-ii)
34. 원인균 또는 감염병소가 확인된 경우는 호중구 회복을 고려하여 해당 감염증의 치료기 간 동안 치료하는 것을 권장한다(a-ii).
호중구감소성 발열 환자에서의 카테터 관련 감염증
35. 카테터 관련 감염증이 의심되는 경우 카테터 출구로부터 피부 면봉(skin swab) 배양을 시행하고 카테터로부터 혈액배양을 시행하는 것을 고려한다(b-ii).
36. 카테터 관련 감염증을 진단하기 위하여 배양 양성 시간차(differential time positivity)를 측정을 권장한다(a-ii).
37. 진균, 비결핵성 항산균, bacillus 종, corynebacterium jeikeium, s. aureus, acinetobacter, pseudomonas aerusinosa, stenotrophomonas maltophilia, vancomycin 내성 enterococcus에 의한 카테터 관련 감염증이 의심되는 경우는 카테터를 제거하는 것 을 권장한다(a-ii).
38. 임상적으로 카테터 관련 감염증 여부가 불확실하여 카테터를 제거하지 않은 경우에는 적절한 항균제를 사용하고 48-72시간이 지나서 시행한 혈액배양 검사에서 동일한 균이 동정되었을 때 카테터 제거를 고려한다(b-ii). 그러나, 카테터 관련 감염증이 의심되고 임 상적으로 불안정할 때는 즉시 카테터 제거를 권장한다(a-ii).
경험적 항진균제 치료
39. 장기간(>10일) 호중구감소증이 유지될 것으로 예상되는 환자에서 초기 경험적 항균제 투여 3-5일 후에도 반응이 없을 때는 항진균제를 경험적으로 투여할 것을 권장한다(a-ii).
40. 발열 유무와 관련없이 과거 침습성 진균감염의 병력이 있거나, 호중구감소증 상태에서 진균 집락형성, 폐렴이 의심되는 증상(흉막통증, 혈액흔적가래, 객혈) 혹은 징후(새로이 관찰되는 폐렴, 부비동 혹은 안구주위 압통과 부종, 코 주위 궤양성 혹은 가피성 병변 등)가 있을 때는 경험적 항진균제 투여를 권장한다(a-ii).
41. 경험적 항진균제로 다음의 항진균제를 사용할 수 있다: caspofungin (a-i), liposomal amphotericin b (a-i), amphotericin b deoxycholate (b-i), itraconazole (b-i), voriconazole (b-ii). 단, 신독성의 위험이 있는 경우에는 amphotericin b deoxycholate는 고려하지 않는다(b-i).
42. fluconazole, itraconazole 등의 azole을 예방적 항진균제로 사용하고 있을 경우 azole 을 경험적 항진균제로 고려하지 않는다(b-ii).
43. 주기적으로 흉부 x선, ct 등의 영상의학적 검사, 진균배양 및 비-배양적 진단법 (galactomannan, β-d-glucan 등), 객담 혹은 코 면봉법 감시배양 등이 진균감염을 조기 진단하는데 도움이 된다(b-i).
44. 기관지내시경 및 기관지폐포세척액 검사, 조직 생검 및 배양 등의 적극적인 노력이 필 요하다(b-ii).
45. 경험적 항진균제 치료기간은 해열여부, 절대호중구수 회복, 임상적 안정 상태 등으로 결정한다. 일반적으로 해열되고 호중구감소증이 회복되었으며 진균이 확인되지 않았으면 경험적 항진균제를 조기에 중지할 수 있으나 경험적 치료 중 침습성 진균감염이 확인되면 각 질환의 치료기간에 따른다(b-iii).
This study intends to identify the epidemiology, resistance patterns, and antibiotic usage patterns for infectious diseases in febrile neutropenic patients based on Korean data, and to develop the guidelines for empirical treatment of febrile neutropenic patients in line with domestic circumstances through interdisciplinary joint research and a review of foreign literatures.
A treatment guideline development committee was organized under the initiative of the National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency with methodology specialist and experts recommended by 8 academic societies: Korean Society of Infectious Diseases, Korean Society for immunocompromised Host Infections, Korean Cancer Association, Korean Society of Clinical Microbiology, Korean Society of Blood and Marrow Transplantation, Korean Society of Hematology, Korean Society for Chemotherapy, and Korean Association for Clinical Oncology.
The Key questions were selected in the areas of the definition of neutropenic fever, initial evaluation and infection risks, antibiotic prophylaxis, initial antibiotic therapy for febrile neutropenic patients, re-evaluation after 3-5 days and change of antibiotics, the use of glycopeptide, catheter-related infection in febrile neutropenic patients, and the use of antifungal agents. Agreement was reached through systematic review of the literatures and discussion in subcommittee.
Antibiotic prophylaxis
1. Antibiotic prophylaxis is recommended for patients at intermediate to high risk of infection (A-I).
2. Fluoroquinolones are recommended as prophylactic antibacterial agents (A-I).
3. Antibacterial prophylaxis is administered until neutrophil recovery
(absolute neutrophil count: 500-1000/mm3)(B-III).
4. Antifungal prophylaxis is recommended to prevent fungal infections in patients whose neutropenia is expected to last for more than 7 days: posaconazole (A-I), fluconazole (B-I), itraconazole oral solution (B-I), low-dose amphotericin B deoxycholate (B-I), or low-dose liposomal amphotericin B (C-II).
5. Antifungal prophylaxis is recommended to prevent fungal infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: posaconazole (A-I), fluconazole (A-I), micafungin (B-I), or itraconazole intravenous injection followed by itraconazole oral solution (B-I).
6. Consider using prophylactic antifungal agents at least until neutrophil recovery (absolute neutrophil count: 500-1000/mm3)(B-III).
7. Consider using prophylactic antifungal agents until the discontinuation of immunosuppressant if immunosuppressant is used after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (B-III).
8. Prophylaxis against Pneumocystis jirovecii is recommended in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients (A-I).
9. Consider using prophylaxis against P.jirovecii in the case of autologous hematopoietic stem cell transplantation, high-dose corticosteroid therapy (e.g., the equivalent of 20mg/day or more of prednisone for 4 weeks or more), administration of T-cell depleting agent such as fludarabine (B-II), or anticancer therapy due to acute leukemia (B-III).
10. The use of sulfamethoxazole/trimethoprim (A-I) is recommended for prevention of P.jirovecii. If the patients are intolerant to the drug, consider using dapsone or aerosolized pentamidine(B-II).
11. Antiviral prophylaxis against herpes simplex virus (HSV) is advised in HSV-seropositive patients in the case of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (A-I), autologous stem cell transplant recipients at high risk for mucositis, induction or re-induction therapy due to acute leukemia (B-I), or the use of T-cell depleting monoclonal antibody (e.g., alemtuzumab) (B-II).
12. Consider using prophylactic antiviral agents in the consecutive chemotherapy if HSV is reactivated in the previous chemotherapy (B-III).
13. Acyclovir or valacyclovir is recommended for prevention of HSV (A-I).
Initial Antibiotic Therapy
14. In contrast to the Western countries, Gram-negative bacteria are the prevailing etiological agents of infections in neutropenic fever patients in Korea.
15. Adjustment of empirical antibiotics may be necessary depending on the resistance patterns in each hospital because the reported antimicrobial resistance rates of the bacteria causing neutropenic fever vary widely by hospital.
16. Oral antibiotics may be used for the initial treatment of febrile neutropenic patients if the risk of infectious complications is low (A-I).
17. The combination of ciprofloxacin with amoxicillin/clavulanic acid is recommended for the oral antibiotics for febrile neutropenic patients (A-I).
18. The combination of ciprofloxacin with clindamycin is an acceptable alternative for the oral antibiotics for penicillin-allergic patients (A-II).
19. However, ciprofloxacin-based oral antibiotic regimens are not recommended if patients recently treated with fluoroquinolone prophylaxis (B-II).
20. Cefepime, imipenem/cilastatin, meropenem, or piperacillin/tazobactam is recommended as empiric monotherapy if the febrile neutropenic patient has no complications of infection (A-I).
21. Ceftazidime can be considered as the empiric monotherapy if the febrile neutropenic patient has no complications of infection, but beware of the possibility of breakthrough infections (either from Gram-positive bacteria or drug-resistant Gram negative bacteria) (B-II).
22. An aminoglycoside + anti-pseudomonal penicillin (± β -lactamase inhibitor), or ciprofloxacin + anti-pseudomonal penicillin are recommended as the initial intravenous combination therapy for febrile neutropenic patients (A-I).
23. An aminoglycoside + extended-spectrum cephalosporin (cefepime, ceftazidime) are also recommended as the initial intravenous combination therapy for febrile neutropenic patients (A-II).
Re-evaluation after 3-5 days and change of antibiotics
24. If the causative organism is not found and initial empirical antibiotics seem to be effective after 3-5 days, maintain the initial empirical antibiotics until neutrophil recovery (A-II).
25. Maintain the intravenous antibiotics until the absolute neutrophil count recovery for patients who were in the high risk group at the beginning of the administration of empirical antibiotics. In the low risk group, consider changing to oral antibiotics (B-II).
26. If the fever persists after 3-5 days of antibiotic therapy and reassessment dose not yield a cause, continue administration of the same antibiotics when the patient’s condition is clinically stable (B-II).
27. However, if the patient is in unstable condition, consider expanding the antibacterial spectrums to anaerobes, drug-resistant Gram-negative bacteria or drug-resistant Gram-positive bacteria (B-II).
28. If the fever persists even after the use of empirical antibacterials, consider using antifungal agents depending on the risk of infection (A-II).
Use of glycopeptide
29. Glycopeptide should not be routinely added to an initial empirical antibiotic regimen (A-I).
30. Although fever persists or recurs after 3-5 days of empirical therapy, it is recommended not to add glycopeptide routinely (B-I).
31. The use of glycopeptide as empirical antimicrobial therapy is recommended if the patient’s blood cultures are positive for Gram-positive bacteria, a catheter-related infection is suspected, known colonization with methicillin resistant Staphylcoccus aureus or history of MRSA infection, the patient has severe sepsis or shock pending the results of cultures, or the patient has a skin or soft tissues infection (A-II).
32. The use of teicoplanin can be considered as empirical antibiotic therapy for neutropenic patients because it has equivalent efficacy as well as lower adverse reactions such as nephrotoxicity compared to vancomycin (B-I).
Discontinuation of antibiotics
33. If the origin of fever is unclear, maintain antimicrobials until the absolute neutrophil count reaches at 500/mm3 or higher (A-II).
34. If the causative organism or infection site has been identified, treatment duration is adjusted to the specific infectious disease in line with the recovery of neutrophils (A-II).
Catheter-related infections in febrile neutropenic patients
35. If a catheter-related infection is suspected, a skin swab for culture from the exit site of the catheter and blood cultures from the catheter may be obtained (B-II).
36. The differential time to positivity is a useful diagnostic tool for detecting catheter-related infection (A-II).
37. Catheter removal is recommended for patients with bloodstream infections caused by fungi, non-tuberculous mycobacteria, Bacillus spp., Corynebacterium jeikeium, S. aureus, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, or vancomycin resistant Enterococcus (A-II).
38. If the catheter has not been removed because a catheter-related infection is not certain clinically, catheter removal may be considered if the same bacteria are identified in the consecutive blood culture at 48-72 hours after appropriate antibacterial agents (B-II). However, immediate removal of the catheter is needed if a catheter-related infection is suspected and the patient is clinically unstable (A-II).
Empirical antifungal therapy
39. Empirical antifungal therapy is recommended in patients who are expected to maintain neutropenia for a longer period (>10 days), if the fever does not settle within 3-5 days of initial empirical administration of antibacterial agents (A-II).
40. Regardless of fever, empirical antifungal therapy is recommended in patients who have a history of invasive fungal infection, fungal colonization in neutropenic state, symptoms (pleuritic chest pain, blood tinged sputum, or hemoptysis) or signs that suggest newly developed pneumonia, tenderness or edema around paranasal sinuses or orbital area, ulcerating lesions or eschar in nose, etc. (A-II).
41. The following antifungal agents are recommended or can be considered as empirical antifungal therapy: caspofungin (A-I), liposomal amphotericin B (A-I), amphotericin B deoxycholate (B-I), itraconazole (B-I), voriconazole (B-II). Amphotericin B deoxycholate should not be considered in the presence of risk
factors for nephrotoxicity (B-I).
42. Azoles may not be considered as empirical antifungals if prophylaxis with fluconazole or itraconazole has already been administered (B-II).
43. Periodic radiological examinations such as chest X-rays and CT, fungal cultures and non-culture based microbiological tests (e.g.,galactomannan, β-D-glucan), sputum or nasal swab surveillance are useful for early diagnosis of fungal infections (B-I).
45. Active efforts such as bronchoscopy, bronchoalveolar lavage, tissue biopsy and culture are necessary (B-II).
46. The treatment duration is usually determined by defervescence, recovery of absolute neutrophil counts, and clinically stable condition. The empirical antifungals may be discontinued early if the defervescence is achieved, the neutropenia recovered, and fungi have not been identified. However, if invasive fungal infection is identified during empirical therapy, proper treatment duration of the respective disease should be followed (B-III).
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