연구배경
우리나라는 급속한 경제성장과 생활수준의 향상으로 평균수명이 증가하며 고령화가 급속하게 진행하고 있다. 인구집단의 고령화와 함께 전체 암의 표준화발생률 추이는 1999년 10만명당 219.9건이었던 암발생률이 2005년 252.5건으로 증가하여 14.8% 증가하였다. 조직형에 관계없이 진단당시 원발부위를 확인하기 위한 검사에도 불구하고 이를 찾지 못한 전이성 종양을 뜻하는 원발부위불명 전이암(carcinoma of unknown primary;cup)이 전체 암환자에서 차지하는 분률은 보고에 따라 다양하나 일반적으로 암환자의 2-6% 정도로 추정된다. 하지만, 실제 우리나라 보험통계와 암등록자료를 통하여 확인할 수 있는 원발부위불명 전이암의 빈도는 년 간 1500건 미만으로 극히 낮고 이 질환이 가지는 역학적 의미는 미미한 것으로 보인다. 그러나 이렇게 우리나라에서 원발부위불명 전이암이 저평가되는 것에는 건강보험심사평가원의 ‘암질환 사용약제 가이드라인’에서 여성에서의 복막암종증을 제외한 원발부위 불명암이 제외되어 있는 것에 의한 효과도 클 것이라는 견해가 설득력이 있다. 보험에서 지원이 되지 않기 때문에 많은 환자들이 경제적 부담으로 인하여 해당 병명으로 진료를 받기 힘들며, 이는 결국 보험통계에서 질환의 중요성이 저평가 되는 악순환을 만든다. 한편, 원발부위불명 전이암은 일반적으로 예후가 불량함이 알려져 있으나, 조직학적 아형에 따라서는 적절한 치료를 통하여 생존의 연장이 가능하여 감별진단과 치료가 중요하며, 최근 임상연구에서 예후가 불량한 것으로 알려져 있던 군에서도 일부 약제들이 생존효과가 향상되는 것으로 보고되고 있어, 효과가 우수한 치료를 확인하고 이를 적용하기 위한 적절한 사회경제적 지원이 필요하다. 이에 일차적으로 효과적인 치료를 확인하기 위한 체계적 문헌고찰을 수행하게 되었다.
선정 및 제외기준
선정기준은 cup의 치료에 관한 연구로서 환자의 연령에 제한은 두지 않았다. 무작위 또는 비무작위 임상시험 및 consecutive case series를 포함토록 하였다. 연구에 포함된 모든 cup환자는 복부ct를 이용하여 발병소를 찾는데 실패하였으며, 흉부에 대해서는 ct 또는 chest x-ray를 이용하여 원발 병소 확인에 실패한 경우를 선정대상으로 하였다. 배제기준은 원저가 아닌 문헌(예, 종설, 레터(letter) 등) 과 증례보고(case reports) 및 중복 출판된 문헌은 배제되었다. 또한 문헌 검토 결과 한가지 치료법에 반응이 없는 시점까지 유지하지 아니하고 바꾸어가며 시행하는 연구의 경우 대상에서 제외하였다.
문헌검색
문헌검색을 위해 medline, embase, cochrane central register of controlled trial(central)의 전자데이터베이스를 검색하였다. 언어에 제한을 두지 않았으며 검색일은 2009년 8월 24일부터 9월 1일이다. 국내문헌은 koreamed, 한국학술정보(kiss), 한국교육학술정보원(riss4u), 한국의학논문database(kmbase) 전자데이터베이스를 검색하였으며 검색일은 2009년 9월 8일부터 9일이다. 국내 문헌 database의 경우 keyword에 의한 색인 기능이 medline과 embase, central에 비하여 체계적이지 않아, 국내 문헌에 대한 검색을 보완하기 위하여 대한암학회지와 대한방사선종양학회지에 대하여 hand searching을 실시하였다. 검색된 모든 문헌의 선정은 2개 조로 구성된 연구자들에 의하여 실시되었다.
문헌선정
모든 문헌에 대하여 2인의 연구자들이 독립적 검토를 일차적으로 실시하였고, 불일치가 있는 경우 제3의 연구자의 검토를 통하여 중재되었다. 제목 및 초록 등을 통해 연관된 문헌을 1차 선정하였고, 이 문헌들에 대하여 전문 확인을 실시하여 최종 선정하였다.
자료의 질 평가
비교연구의 경우 cochrane review 가이드라인을 참고하여 근거에 유입된 비뚤림 위험가능성을 평가하기 위한5가지 영역인 sequence generation, allocation concealment, blinding, incomplete outcome data, selective outcome reporting을 기반 하여 평가영역을 설정하였다. 비교를 시행하지 않은 연구의 경우 평가도구로 minor를 이용하여 평가하였다. 2인의 독립적인 평가자가 평가를 시행하였고, 각각의 항목에 대하여 불일치는 제 3의 평가자와 확인 작업을 수행하였다.
자료추출
표준화된 자료추출 양식을 사용하여 1인의 임상연구원, 1인의 통계연구원이 자료를 추출하였다. 추출내용에 대해서 임상자료는 자문위원단의 확인을, 생존 자료에 대해서는 선임연구원의 검토를 거쳤다.
통계분석
비교를 시행한 randomized controlled trial의 질환과 치료의 다양성으로 인하여 특정치료의 효과를 다른 치료의 효과와 비교하는 형식의 분석을 실시하는 것이 불가능하였다. 선정된 문헌에서 공통적으로 다루고 있는 반응과 생존의 데이터를 추출한 값을 이용하여 중앙생존(median survival) 값 과 1년 및 2년 생존율 그리고 반응률을 가중 통합하였다.
결과
880건의 검색된 문헌 중 선정제외기준을 통과한 34건의 임상시험 문헌이 최종 분석에 포함되었다. 이 중 6건이 비교임상시험 문헌 이었으며, 그 외 28건은 특정 조합의 항암화학요법에 대한 단일군 설계로써 수행된 연구였다.
34건의 분석대상 문헌에 대하여, 사용된 치료제와 대상 환자의 진단 기준 환자 특성 등을 요약하였고, 기존 문헌 간의 임상적 다양성과 이질성 그리고 비교연구가 희박한 기존 연구들의 설계상의 제한점 등을 고려하여 다양한 항암화학요법들 간의 치료효과에 대한 탐색적인 분석을 수행하였다.
1차 항암화학요법을 받은 cup 환자의 중앙생존기간은 약 8.8 개월 정도로 추정되며 1년 생존률은 35%, 2년 생존률은 19% 정도로 추정되었다. 현재 보험 적용이 되고 있지 않는 taxane을 사용한 경우와 사용하지 않은 경우로 나누어 결과를 분석해본 결과, taxane을 사용한 경우 생존과 반응에 있어 그 사용으로 치료효과가 향상되는 경향이 관찰되었으며(9.4 vs 8.3 개월 중앙생존기간, 41 vs 31% 1년 생존률, 22 vs 16% 2년 생존률, 0.39 vs 0.29 반응률), 분석에 포함된 연구간 이질성을 일으키는 요인을 보정하였을 때에도 taxane 기반의 치료를 했을 때 생존 결과 향상의 경향은 뚜렷하게 유지되었으며, 통계적으로 유의한 1.5개월(p=0.099) 가량의 중앙생존기간의 향상과 8.4%(p=0.023) 가량의 1년 생존률의 향상을 추정할 수 있었다. taxane과 platinum을 병용했을 때 의 1년 생존률은 41.8% 로서 platinum 을 포함하지 않은 taxane 병용요법의 경우(36.6%) 와 taxane을 포함하지 않은 platinum 병용요법 (32.11%) 보다 높고, taxane과 platinum을 모두 포함하지 않는 기타 병용요법의 경우보다 현저히 높았다(25.56%).
platinum을 포함한 치료가 포함하지 않은 경우보다 높은 생존결과 및 반응률을 단순 소그룹 분석 결과에서 보였으나 (9.4 vs 8.3 개월 중앙생존기간, 41 vs 31% 1년 생존률, 22 vs 16% 2년 생존률, 0.39 vs 0.29 반응률), 연구간 이질성을 보정한 후에 이러한 차이의 경향은 미미한 것으로 관찰되었다.
병용된 항암제 수가 많을수록 생존결과가 향상되는 결과를 소그룹 분석에서 보였으나, 연구간 이질성 보정 후에는 더 이상 관찰되지 않았다. 비교적 근래에 등장한 새로운 regimen을 포함한 경우나 전통적인 regimen을 사용하는 경우로 나우어 볼 때 생존결과의 차이는 거의 보이지 않았다.
단순 소그룹 분석을 통한 반응률 차이에 있어서는 기존의 치료법보다 최근에 등장한 taxane, gemcitabine, irinotecan 등을 조합한 치료법이 효과가 좋은 것으로 보였고 (29% vs 38%), 단일 요법 보다 2제 요법의 반응률이 높았고 3제 요법의 반응률이 뚜렷하게 높아지는 양상을 보였으나 (12% vs 29% vs 38%), 각 연구에 포함된 환자들의 조직학적 특성, 간 전이 여부, 전이 양상 등을 보정한 후에 이러한 차이는 매우 미미하여 반응율 향상이 치료법에 기인한다고 볼 수 있는 근거는 뚜렷하게 나타나지 않았다.
결론
소그룹 분석에 근거한 탐색적 분석으로 수행된 본 연구 결과를 통하여 특정 치료간의 뚜렷한 우열을 확증할 수는 없겠으나, 기존 연구들을 통해 축적된 근거를 정리하여 평가하고 통합하는 작업을 통하여 치료법에 따른 치료효과의 전반적인 방향성에 대한 확인과 제시가 가능하였다.
원발부위불명 전이암 환자에 대하여 시도되는 다양한 조합의 1차 항암화학요법 중에서 taxane을 포함한 복합항암화학요법의 경우에 뚜렷한 생존기간 연장 및 생존률 향상이 관찰되었으며, taxane과 platinum을 병용했을 때 의 생존결과가 platinum 을 포함하지 않은 taxane 병용요법의 경우 및 taxane을 포함하지 않은 platinum 병용요법 보다 높고, taxane 또는 platinum을 포함하지 않는 기타 병용요법의 경우보다 현저히 높았으며, 이는 최적의 핵심조합으로서 taxane과 platinum의 병용에 대한 가설을 뒷받침할 수 있을 것이다.
이러한 결과는 원발부위불명 전이암 환자의 1차 복합항암화학요법에 대한 선택에 기초근거로 활용될 수 있을 것이며, 추가적인 임상연구를 통한 근거자료 생성에 필요한 기초 정보로 활용될 수 있을 것이다.
Background
Along recent economical development of Korea, the average life span of the Korean people has been increased dramatically. As the lifespan is increased, average occurrence rate of all cancers have increased from 219.9 cases per 100,000 in 1999 to 252.5 cases per 100,000 in 2005. Even though many reports show different results, it is normally accepted that the occurrence rate of carcinoma of unknown origin (CUP) is 2-6%. However, only 1,500 cases of CUP were reported annually in Korea according to the National Health Insurance records and may hold less significant epidemiologic values. Some experts say that the reason why only a small number of CUP is reported is because the Health Insurance Review Agency’s "Drug Guideline for Cancer Patients"does not include CUP. Therefore, when a patient is diagnosed with CUP, the economical burden on the patient is increased dramatically. As of result, many of the CUP patients are being treated under a different diagnosis. This results in underestimating the importance of CUP in the Korean population and
inadequate allocation of medical resources. Even though CUP is known to have bad prognosis, various adequate treatments may be performed to increase the patient’s survival. It is important to provide an adequate socioeconomic support to apply effective treatment plans for CUP patients. Therefore, systematic reference analysis was performed to evaluate the effects of initial treatment.
Inclusion and exclusion criteria
There was no age limit in selecting CUP studies. The analysis included both randomized and non randomized clinical studies as well as consecutive case series. All of the CUP patients included in the study failed to detect the cancer origin with abdominal or chest CT/X-ray. Articles that are not original (eg. traditional narrative reviews, letters or editorials), case reports and multiple publications have been eliminated. Also, studies that changes treatment methods during the follow up period
has also been eliminated.
Literature search
In order to search the references, MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trial(CENTRAL) were used. There were no language limitations and the search date was in between 2009.08.24 to 2009.09.01. KoreaMed, Kiss, Riss4u, KM base were used to search for local publications. The search date was in between 2009.09.08 to 2009.09.09. Since local search engines were not equipped with keyword search functions like in Medline, EMbase and CENTRAL, hand searching was also additionally performed on Korea Cancer Association Publications and The Korean Society for Therapeutic Radiology and Oncology Publications. The selection process was performed by researchers in two groups.
Study selection
Two researchers performed independent review of all references during the initial step. When there were differences in between the two researchers, a third researcher stepped into the process to adjust the differences. The initial selection process was done based on the publication’s abstracts and title and the final selection was done after reading the full publication.
Assessment of the Quality
Five evaluation criteria according to the Cochrane review guideline was set for comparative studies. They are sequence generation, allocation concealment, blinding, incomplete outcome data and selective outcome reporting. MINOR instrument was used as an evaluation tool for a single arm studies. Two individual researchers performed the evaluation process and a third researcher confirmed the process.
Data Extraction
A standardized data extraction tool has been used by one clinical researcher and a statistician. The clinical data were reviewed and discussed with the advisory committee, and the survival data collections were reviewed by the statistical principal investigator.
Statistical Analysis
Due to variety of treatment methods and diseases forms, it was unable to combine results from the randomized trials. The median survival rate, one and two year survival rate and response rate have been analysed as common outcomes. For each outcome, we basically combined the results from studies to produce an overall result of the outcome for each treatment subgroup rather than attempting to statistically compare between treatment regimens. Considering heterogeneous clinical
characteristics and limitations of study designs of the primary studies due to lack of comparative studies, we performed the analysis in an exploratory approach.
Result
Out of 880 potentially eligible references, total of 34 references based on clinical trials were included in the final analysis. Six publications dealt with comparative treatment studies and 28 publications dealt with single group of chemotherapy therapy regimen. Treatment drugs used, diagnostic criteria and patient characteristics for each included study have been summarized.
The median survival rate of CUP patients was 8.8months when treated with platinum based chemotherapy. One year survival rate was 35% and two year survival rate was 19%. When the patients were divided into cases where taxane which is not currently covered by insurance was used and cases where taxane was used and the results were analyzed, a tendency of improved treatment effects in terms of survival and reactions resulting from the use of taxane was observed in cases where taxane
was used (median survival periods; 9.4 vs 8.3 months, one year survival rates; 41 vs 31%, two year survival rates; 22 vs 16% and response rates; 0.39 vs 0.29). The tendency of improvement in survival outcomes when taxane based treatment was given was clearly maintained even when factors that cause heterogeneity between the studies included in the analysis were compensated and statistically significant improvement in median survival periods by around 1.5months(p=0.099) and one year
survival rates by around 8.4%(p=0.023) could be estimated. The one year survival rate when Taxane and platinum were used in combination was 41.8% and thus it was higher than the case of taxane combination treatment that did not include platinum (36.6%) and the case of platinum combination treatment that did not include taxane (32.11%) and much higher than the case of other combination treatments that did not include taxane nor platinum (25.56%).
Although the treatment that included Platinum showed higher survival outcomes and response rates than cases where Platinum was not included in the results of simple small group analysis (median survival periods; 9.4 vs 8.3 months, one year survival rates; 41 vs 31%, two year survival rates; 22 vs 16% and response rates; 0.39 vs 0.29), the tendency of these difference was observed to be minor when heterogeneity between studies had been compensated.
Cases where larger numbers of anticancer drugs showed more highly improved outcomes in small ground analysis but the differences were not observed any longer when heterogeneity between studies had been compensated. When cases where new regimens appeared relatively recently were used and cases where traditional regimens were used were reviewed separately, very little differences were shown in survival outcomes.
The response rate was significantly better in groups that used newly developed medicines such as taxane, gemcitabine and irinotecan (29% vs. 38%). Two-drug regimen showed better response rate than singe drug regimen and more than triple drug regimen improved the response rate significantly (12% vs. 29% vs. 38%). After correcting differences in histological characteristics, the existence of metastatic tumors in the liver and the patterns of metastasis of patients included in different studies,
the above mentioned difference was very small and thus no clear ground appeared for considering that the improvement in response rates contributed to treatment.
Conclusion
Through the results of this study that has been conducted with exploratory based on small group analysis, clear superiority or inferiority between certain treatments could not be confirmed. However, through the works to organize grounds that had been accumulated through previous studies and evaluate and integrate the grounds, the general orientations of treatment effects of different treatment methods could be identified and presented.
Among the primary anticancer chemotherapies in diverse combinations tried on patients with cancer of unknown primary sites, clear extensions of survival periods and improvement of survival rates were observed in the case of complex anticancer chemotherapy including taxane. Survival outcomes when taxane and platinum were used in combination were better than when taxane combination treatment that did not include platinum or platinum combination treatment that did not include taxane was used and much better than when other combination treatments that did not include taxane nor platinum and this can support the hypothesis that the optimal combination is the combination of taxane and platinum.
These results can be utilized as basic grounds for selecting primary complex anticancer chemotherapies for patients with cancer of unknown primary sites and also can be utilized as basic information necessary for creating ground data through additional clinical studies.
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한국보건의료연구원